Cadonilimab+ Paclitaxel (Albumin-bundet) Behandle avansert gastrisk adenokarsinom med PD-(L)1-hemmerresistens

Inklusjonskriterier:

1. Kunne forstå og frivillig signere et skriftlig informert samtykke, som må signeres før den spesifiserte studieprosedyren som kreves for studien utføres.
2. Alder og kjønn: ≥18 år og ≤75 år, både menn og kvinner.
3. Eastern United States Cancer Collaborative (ECOG) fysiske kondisjonspoeng var 0-1.
4. Histologisk eller cytologisk bekreftet inoperabelt eller metastatisk gastrisk adenokarsinom eller esophagogastric junction adenokarsinom (EGJ definert som sentrum av svulsten innenfor 5 cm fra den anatomiske plasseringen av cardia, som beskrevet i Siewert-klassifiseringssystemet).
5. Pasienter som har utviklet seg eller blitt intolerante etter tidligere behandling med et regime som inneholder PD-1/PD-L1 monoklonalt antistoff, hadde en tumorkrympingsrespons vurdert som CR, PR eller redusert SD (<0 % reduksjon i total mållesjonsdiameter fra baseline iht. til RECIST v 1.1) og vedvarte i 4 måneder eller mer etter behandling med PD-1/PD-L1 monoklonalt antistoff Hvis sykdommen utvikler seg under neoadjuvant/adjuvant kjemoterapi eller radikal kjemoradioterapi eller innen 6 måneder etter avsluttet siste behandling, er det anses å ha mottatt førstelinjebehandling
6. Forventet overlevelse ≥12 uker.
7. I følge RECIST v1.1 må forsøkspersonene ha minst én målbar lesjon. For forsøkspersoner som tidligere har mottatt strålebehandling, kan en strålebehandlet lesjon betraktes som et mål dersom det er objektive bevis på signifikant progresjon etter strålebehandling dersom det ikke er annen alternativ mållesjon.
8. Forsøkspersonene er pålagt å oppgi de siste arkiverte (minst 2 år gamle) og/eller nyinnhentede tumorvevsprøvene og minst 3 ufargede FFPE patologiske lysbilder.
9. Funksjonene til viktige organer må oppfylle følgende krav:

(1) Hematologisk system: nøytrofiltall≥1,5×10^9/L; Blodplateantall≥100×10^9/L; Hemoglobin≥90g/L; (2) Leverfunksjon: Serumalbumin≥28g/L; Total bilirubin (TBI)≤1,5×ULN; Alaninaminotransferase (ALT)≤3×ULN (eller≤5×ULN hvis levermetastaser er tilstede); Aspartataminotransferase (AST)≤2,5×ULN (eller ≤5×ULN hvis levermetastater er tilstede); (3) Nyrefunksjon: Beregnet kreatininclearance≥50 ml/min (ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen); Kvinne: CrCl = (140- alder i år) × vekt i kg × 0,85 72 × serumkreatinin i mg/dL

Hann: CrCl = (140-alder i år) × vekt i kg × 1,00 72 × serumkreatinin i mg/dL

Urinprotein 2+ eller 24 timer (h) urinproteinkvantifisering<1,0g. (4) Koagulasjonsfunksjon: Personer som ikke får antikoagulasjonsbehandling: INR eller APTT ≤ 1,5×ULN; (5) Hjertefunksjon: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 10. Fertile kvinnelige forsøkspersoner må gjennomgå en urin- eller serumgraviditetstest innen 3 dager før den første doseringen (hvis resultatet av uringraviditetstesten ikke bekreftes negativt, er serumgraviditetstest nødvendig, basert på blodgraviditetsresultatet), og resultatet er negativt hvis den fertile kvinnelige personen ikke er kastrert. Personen må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode siden screening og må samtykke til fortsatt bruk av prevensjonsmetoden i 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet; Om man skal stoppe prevensjon etter dette tidspunktet bør diskuteres med utrederen.

11. Hvis en usterilisert mann har sex med en fertil kvinnelig partner, må personen bruke en effektiv prevensjonsmetode fra begynnelsen av screeningen til den 120. dagen etter siste dose; Om man skal stoppe prevensjon etter dette tidspunktet bør diskuteres med utrederen.

12. Forsøkspersonene var villige og i stand til å overholde tidsplanen for besøksprotokoll for laboratorietester og andre studiekrav.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter med noen av følgende kriterier ble ekskludert fra studien

1. Andre patologiske typer bekreftet ved histopatologisk eller cytologisk undersøkelse, som plateepitelkarsinom, udifferensiert karsinom, nevroendokrint karsinom og Blandede patologiske typer vil bli bedømt etter hovedkomponentene, adenokarsinomkomponenter bekreftet av patologen større enn 70 % kan inkluderes i gruppen
2. Deltakerne hadde andre maligniteter innen 3 år før påmelding. Personer med andre ondartede sykdommer som har blitt kurert ved lokal behandling, som basal eller kutant plateepitelkarsinom, overfladisk blærekreft, livmorhalskreft eller karsinom in situ i brystet, er ikke ekskludert.
3. Den siste systemiske antitumorterapien, inkludert kjemoterapi og strålebehandling, immunterapi, målrettet terapi (målrettet terapi med små molekyler er innen 2 uker før første legemiddeladministrering), og biologisk behandling, ble mottatt innen 3 uker før første legemiddeladministrering; Palliativ lokal behandling for ikke-målsykdommer og foci ble utført innen 2 uker før første administrasjon; Mottok systemisk ikke-spesifikk immunmodulerende terapi (f.eks. interleukin, interferon, tymosin, etc.) innen 2 uker før initial administrering; Mottatt kinesisk urtemedisin eller proprietær kinesisk medisin med antitumorindikasjoner innen 2 uker før første administrasjon.
4. Tidligere mottatt annen immunterapi enn PD-1/PD-L1-hemmere, inkludert immunkontrollpunkthemmere (som anti-CTLA-4-antistoffer, anti-CD47-antistoffer, anti-SIRP-α-antistoffer, anti-LAG-3-antistoffer, etc.) , immunkontrollpunktagonister og immuncelleterapi Enhver behandling rettet mot immunmekanismen for tumorvirkning.
5. Taxoider har blitt brukt i antitumorterapi tidligere (inkludert kjemoterapimedisiner som paklitaksel og docetaksel).
6. HER-2-overekspresjon (immunhistokjemi 2+ og FISH+, og immunhistokjemi 3+) brukte ikke anti-HER-2-terapi (inkludert trastuzumab, etc.) i tidligere antitumorbehandling.
7. Noen av følgende har oppstått under tidligere behandling med PD-1/PD-L1-hemmere:

(1) Det har vært en historie med grad 3 eller høyere irAE (unntatt endosekretorisk system-relatert irAE) fra PD-1/PD-L1-hemmerbehandling som resulterte i permanent seponering av behandlingen, grad 2 immunrelatert kardiotoksisitet, eller en hvilken som helst grad av nevrologisk eller okulær irAE; (2) Før screening i denne studien ble forsøkspersoner som ble behandlet med tidligere PD-1/PD-L1-hemmere og ikke hadde fullstendig remisjon av alle uønskede hendelser eller ikke hadde remisjon til grad 1 tatt opp til studien hvis tilstanden deres var stabil og asymptomatisk med passende alternativ terapi; (3)Tidligere uønskede hendelser som krever annen immunsuppressiv behandling enn glukokortikoider eller tilbakevendende bivirkninger under tidligere immunterapi som krever systemisk glukokortikoidbehandling.

8. Personer med aktive autoimmune sykdommer som har krevd systemisk behandling i løpet av de siste to årene (som behandling med sykdomsmodifiserende legemidler, kortikosteroider, immunsuppressive midler) og erstatningsterapi (som tyroksin, holme eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en systemisk behandling.

9. Pasienter med kjente aktive eller ubehandlede hjernemetastaser, meningealmetastaser, ryggmargskompresjon eller pIA-sykdom legges inn dersom de oppfyller følgende krav og har målbare lesjoner utenfor sentralnervesystemet: Asymptomatisk etter behandling, radiologisk stabil i minst 4 uker før starten av studieterapi (f.eks. ingen nye eller forstørrede hjernemetastaser), og systemisk glukokortikoidbehandling og antikonvulsiv behandling har blitt avbrutt i minst 2 uker.

10. Tilstedeværelsen av pleural effusjon, perikardiell effusjon eller peritoneal effusjon med kliniske symptomer som krever vanndrivende behandling og/eller gjentatt drenering.

11. Klinisk signifikant gastrointestinal obstruksjon, gastrointestinal perforasjon, intraperitoneal abscess og fisteldannelse forekom innen 6 måneder før første administrasjon.

12. Tilstedeværelsen av aktive eller tilbakevendende inflammatoriske gastrointestinale sykdommer (f.eks. Crohns sykdom ulcerøs kolitt stråling enteritt hemorragisk enteritt kronisk diaré, etc.) 13. Anamnese med myokarditt, kardiomyopati og ondartede arytmier, ustabil angina pectoris som krever sykehusinnleggelse, hjerteinfarkt, kongestiv hjertesvikt (grad 2 eller høyere som definert av New York Heart Association Functional Scale), eller vaskulær sykdom (som risiko for ruptur) i de 12 månedene før første administrasjon aneurismer), eller andre hjerteskader som kan påvirke sikkerhetsevalueringen av undersøkelsesmedisinen (f.eks. dårlig kontrollerte arytmier, myokardiskemi).

14. Alvorlig infeksjon innen 4 uker før initial dosering, inkludert men ikke begrenset til komorbidittisk sepsis eller alvorlig lungebetennelse som krever sykehusinnleggelse; Aktive infeksjoner som har fått systemisk anti-infeksjonsbehandling innen 2 uker før initial dosering (unntatt antiviral behandling for hepatitt B eller C) 15. Personer med kjent aktiv tuberkulose (TB) og mistenkt aktiv tuberkulose bør undersøkes klinisk for ekskludering; Kjent aktiv syfilisinfeksjon 16. Personer med gjeldende aktiv hepatitt B (HBsAg-positiv med mer enn 1000 kopier/ml (200 IE/ml) av HBV-DNA eller høyere enn den nedre deteksjonsgrensen, avhengig av hva som er høyere) må motta anti-HBV-behandling under studien behandling for de med hepatitt B; Aktive hepatitt C-personer (HCV-antistoffpositive med HCV-RNA-nivåer over den nedre deteksjonsgrensen).

17. Personer med gjeldende aktiv hepatitt B (HBsAg-positiv med mer enn 1000 kopier/ml (200 IE/ml) av HBV-DNA eller høyere enn den nedre deteksjonsgrensen, avhengig av hva som er høyere) må motta anti-HBV-behandling under studiebehandlingen for de med hepatitt B; Aktive hepatitt C-personer (HCV-antistoffpositive med HCV-RNA-nivåer over den nedre deteksjonsgrensen).

18. Historien om allogen organtransplantasjon og allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon er kjent 19. Ingen remisjon av toksisitet fra tidligere antitumorterapi, definert som toksisitet som ikke går tilbake til nivået spesifisert i NCI CTCAE versjon 5.0, nivå 0 eller nivå 1, eller i inklusjons-/eksklusjonskriterier, bortsett fra hårtap hos forsøkspersoner som utvikler irreversibel toksisitet og som ikke forventes å bli forverret etter administrering av forsøksmedisinen (f.eks. hørselstap) Etter konsultasjon kan forsøkspersoner inkluderes i studien av langtidstoksisitet forårsaket ved strålebehandling, og de som av etterforskeren bedømmes til å være ute av stand til å bli frisk kan inkluderes i studien.

20. Kjent allergi mot en hvilken som helst komponent i et undersøkelsesmiddel; Det er en kjent historie med alvorlig overfølsomhet overfor andre monoklonale antistoffer.

21. Dersom en levende eller svekket vaksine har blitt administrert innen 30 dager før første dose, eller hvis en levende eller svekket vaksine planlegges administrert i løpet av studieperioden, er inaktivert vaksinebruk tillatt.

22. Kjent historie med psykiske lidelser rusmisbruk alkohol eller narkotika 23. Gravide eller ammende kvinner 24. Tilstedeværelsen av tidligere eller nåværende abnormiteter i laboratorietester for behandling av sykdom som kan forvirre studieresultatene, påvirke forsøkspersonens fulle deltakelse i studien, eller at deltakelse i studien kanskje ikke er i forsøkspersonens beste renter.

25. Lokale eller systemiske sykdommer forårsaket av ikke-maligne svulster; Eller sykdom eller symptomer sekundært til svulsten som kan føre til høyere medisinsk risiko og/eller usikkerhet i vurderingen av overlevelse, som tumorleukemi-lignende reaksjoner, manifestasjoner av kakeksi osv. 26. Enhver tilstand som etterforskeren mener kan forårsake forsøkspersonen å motta studiemedikamentbehandlingen for å risikere å forstyrre evalueringen av studiemedikamentet, eller påvirke tolkningen av studieresultatene.