Cadonilimab+ Paclitaxel (albumiiniin sidottu) Hoitaa pitkälle edennyt mahan adenokarsinooma PD-(L)1-estäjien resistenssillä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pystyy ymmärtämään ja vapaaehtoisesti allekirjoittamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen, joka tulee allekirjoittaa ennen tutkimuksessa vaaditun määritellyn tutkimustoimenpiteen suorittamista.
2. Ikä ja sukupuoli: ≥18-vuotiaat ja ≤75-vuotiaat, sekä miehet että naiset.
3. Itä-Yhdysvaltojen Cancer Collaborative (ECOG) fyysinen kuntopiste oli 0-1.
4. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu ei-leikkauksellinen tai metastaattinen mahalaukun adenokarsinooma tai esophagogastrisen liitoksen adenokarsinooma (EGJ määritellään kasvaimen keskipisteeksi 5 cm:n sisällä sydämen anatomisesta sijainnista, kuten Siewert-luokitusjärjestelmässä on kuvattu).
5. Potilailla, jotka ovat edenneet tai muuttuneet intoleransseiksi aiemman PD-1/PD-L1-monoklonaalista vasta-ainetta sisältävän hoito-ohjelman jälkeen, kasvaimen kutistumisvaste arvioitiin CR:ksi, PR:ksi tai vähentyneeksi SD:ksi (<0 %:n pieneneminen kohdevaurion kokonaishalkaisijassa lähtötasosta RECIST v 1.1) ja jatkui 4 kuukautta tai kauemmin monoklonaalisella PD-1/PD-L1-vasta-aineella tehdyn hoidon jälkeen. katsotaan saaneen ensilinjan hoitoa
6. Odotettu elossaoloaika ≥12 viikkoa.
7. RECIST v1.1:n mukaan koehenkilöillä on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva leesio. Aiemmin sädehoitoa saaneiden koehenkilöiden osalta sädehoitoa saavaa vauriota voidaan pitää kohteena, jos on objektiivista näyttöä merkittävästä etenemisestä sädehoidon jälkeen, jos muuta vaihtoehtoista kohdeleesiota ei ole.
8. Tutkittavien on toimitettava viimeisimmät arkistoidut (vähintään 2 vuotta vanhat) ja/tai juuri saadut kasvainkudosnäytteet ja vähintään kolme värjäämätöntä patologista FFPE-levyä.
9. Tärkeiden elinten toimintojen on täytettävä seuraavat vaatimukset:

(1) Hematologinen järjestelmä: neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 10^9/l; Verihiutaleiden määrä ≥100 × 10^9/l; Hemoglobiini ≥ 90 g/l; (2) Maksan toiminta: Seerumin albumiini ≥ 28 g/l; Kokonaisbilirubiini (TBI) < 1,5 × ULN; alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 3 × ULN (tai ≤ 5 × ULN, jos maksametastaasit ovat läsnä); Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 × ULN (tai ≤5 × ULN, jos maksametastaasit ovat läsnä); (3) Munuaisten toiminta: Laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥50 ml/min (käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa); Nainen: CrCl = (140- ikä vuosina) × paino kg × 0,85 72 × seerumin kreatiniini mg/dl

Mies: CrCl = (140- ikä vuosina) × paino kg × 1,00 72 × seerumin kreatiniini mg/dl

Virtsan proteiini 2+ tai 24 tuntia (h) virtsan proteiinin kvantifiointi <1,0 g. (4) Koagulaatiotoiminto: Koehenkilöt, jotka eivät saa antikoagulaatiohoitoa: INR tai APTT ≤ 1,5 × ULN; (5) Sydämen toiminta: vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 10. Hedelmällisille naisille on tehtävä virtsan tai seerumin raskaustesti 3 päivän sisällä ennen ensimmäistä annostusta (jos virtsan raskaustestin tulos ei ole negatiivinen, vaaditaan seerumin raskaustesti, joka perustuu veren raskaustulokseen) ja tulos on negatiivinen jos hedelmällinen naishenkilö ei ole steriloitu Koehenkilöllä on oltava erittäin tehokas ehkäisymenetelmä seulonnan jälkeen ja hänen on suostuttava ehkäisymenetelmän käytön jatkamiseen 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen; Tutkijan kanssa tulee keskustella siitä, lopetetaanko ehkäisy tämän ajankohdan jälkeen.

11. Jos steriloimaton miespuoli harrastaa seksiä hedelmällisen naiskumppanin kanssa, potilaan on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää seulonnan alusta 120. päivään viimeisen annoksen jälkeen; Tutkijan kanssa tulee keskustella siitä, lopetetaanko ehkäisy tämän ajankohdan jälkeen.

12. Tutkittavat halusivat ja pystyivät noudattamaan hoitosuunnitelman laboratoriotestien ja muiden tutkimusvaatimusten aikataulua.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, joilla oli jokin seuraavista kriteereistä, suljettiin pois tutkimuksesta

1. Muut histopatologisella tai sytologisella tutkimuksella vahvistetut patologiset tyypit, kuten okasolusyöpä, erilaistumaton syöpä, neuroendokriininen syöpä ja sekapatologiset tyypit arvioidaan pääkomponenttien mukaan, patologin vahvistamat adenokarsinoomakomponentit yli 70 % voidaan sisällyttää ryhmään.
2. Osallistujilla oli muita pahanlaatuisia kasvaimia 3 vuoden sisällä ennen ilmoittautumista. Potilaita, joilla on muita paikallisella hoidolla parannettuja pahanlaatuisia kasvaimia, kuten tyvi- tai ihon okasolusyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, kohdunkaulan syöpä tai rintasyöpä in situ, ei suljeta pois.
3. Viimeinen systeeminen kasvainten vastainen hoito, mukaan lukien kemoterapia ja sädehoito, immunoterapia, kohdennettu hoito (pienimolekyylinen kohdennettu hoito on 2 viikkoa ennen ensimmäistä lääkkeen antamista) ja biologinen hoito, saatiin 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä lääkkeen antoa; Muiden kuin kohdesairauksien ja pesäkkeiden palliatiivinen paikallinen hoito suoritettiin 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa; Saatu systeemistä ei-spesifistä immunomoduloivaa hoitoa (esim. interleukiini, interferoni, tymosiini jne.) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa; Saatu kiinalaista kasviperäistä lääkettä tai omaa kiinalaista lääkettä, jolla on kasvaimia estäviä indikaatioita, 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa.
4. Aiemmin saanut muuta immunoterapiaa kuin PD-1/PD-L1-estäjiä, mukaan lukien immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjät (kuten anti-CTLA-4-vasta-aineet, anti-CD47-vasta-aineet, anti-SIRP-α-vasta-aineet, anti-LAG-3-vasta-aineet jne.) , immuunitarkistuspisteen agonistit ja immuunisoluterapia Mikä tahansa hoito, joka kohdistuu kasvaimen toiminnan immuunimekanismiin.
5. Taksoideja on käytetty kasvainten vastaisessa hoidossa aiemmin (mukaan lukien kemoterapialääkkeet, kuten paklitakseli ja dosetakseli).
6. HER-2:n yli-ilmentyminen (immunohistokemia 2+ ja FISH+ ja immunohistokemia 3+) ei käyttänyt anti-HER-2-hoitoa (mukaan lukien trastutsumabi jne.) aiemmassa kasvainten vastaisessa hoidossa.
7. Mitä tahansa seuraavista on esiintynyt aikaisemman PD-1/PD-L1-estäjien käytön aikana:

(1) PD-1/PD-L1-inhibiittorihoidosta on esiintynyt asteen 3 tai korkeampaa irAE:tä (lukuun ottamatta endosekretoriaaliseen järjestelmään liittyvää irAE:tä), joka on johtanut hoidon pysyvään keskeyttämiseen, asteen 2 immuunijärjestelmään liittyvään kardiotoksisuuteen tai mihin tahansa asteeseen. neurologisen tai okulaarisen irAE:n; (2) Ennen tässä tutkimuksessa suoritettua seulontaa tutkimukseen hyväksyttiin henkilöt, joita hoidettiin aikaisemmilla PD-1/PD-L1-estäjillä ja joilla ei ollut täydellistä remissiota kaikista haittatapahtumista tai 1. asteen remissiota, jos heidän tilansa oli vakaa ja oireeton sopivalla vaihtoehtoisella hoidolla; (3) Aiemmat haittatapahtumat, jotka vaativat muuta immunosuppressoivaa hoitoa kuin glukokortikoideja, tai toistuvat haittatapahtumat aikaisemman immunoterapian aikana, jotka vaativat systeemistä glukokortikoidihoitoa.

8. Ihmiset, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen kahden vuoden aikana (kuten hoitoa sairautta muuntavilla lääkkeillä, kortikosteroideilla, immunosuppressiivisilla aineilla) ja korvaushoitoa (kuten tyroksiini-, saareke- tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaa) ei pidetä systeemisenä hoitona.

9. Koehenkilöt, joilla on tunnettuja aktiivisia tai hoitamattomia aivoetäpesäkkeitä, aivokalvon etäpesäkkeitä, selkäydinkompressiota tai pIA-sairautta, otetaan vastaan, jos he täyttävät seuraavat vaatimukset ja heillä on mitattavissa olevia keskushermoston ulkopuolisia vaurioita: Hoidon jälkeen oireeton, radiologisesti stabiili vähintään 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista (esim. ei uusia tai laajentuneita aivometastaaseja), ja systeeminen glukokortikoidi- ja antikonvulsanttihoito on keskeytetty vähintään kahdeksi viikoksi.

10. Keuhkopussin effuusio, perikardiaalieffuusio tai peritoneaalinen effuusio, johon liittyy kliinisiä oireita, jotka vaativat diureettista hoitoa ja/tai toistuvaa vedenpoistoa.

11. Kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan tukos, maha-suolikanavan perforaatio, intraperitoneaalinen paise ja fistelin muodostuminen tapahtui 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä antoa.

12. Aktiivisten tai toistuvien maha-suolikanavan tulehduksellisten sairauksien esiintyminen (esim. Crohnin tauti haavainen paksusuolitulehdus säteily enteriitti hemorraginen enteriitti krooninen ripuli jne.) 13. Aiempi sydänlihastulehdus, kardiomyopatia ja pahanlaatuiset rytmihäiriöt, sairaalahoitoa vaativa epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (asteen 2 tai korkeampi New York Heart Associationin funktionaalisen asteikon mukaan) tai verisuonisairaus (kuten repeämäriski) 12 kuukautta ennen ensimmäistä antoa Aneurysmat) tai muu sydänvaurio, joka voi vaikuttaa tutkittavan lääkkeen turvallisuusarviointiin (esim. huonosti hallitut rytmihäiriöt, sydänlihasiskemia).

14. Vakava infektio 4 viikon sisällä ennen aloitusannostusta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, samanaikainen sepsis tai vakava keuhkokuume, joka vaatii sairaalahoitoa; Aktiiviset infektiot, jotka ovat saaneet systeemistä infektionvastaista hoitoa 2 viikon sisällä ennen aloitusannostusta (pois lukien B- tai C-hepatiittiviruslääkitys) 15. Potilaat, joilla on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (TB) tai epäillään aktiivista tuberkuloosia, tulee kliinisesti seuloa poissulkemisen varalta; Tunnettu aktiivinen kuppainfektio 16. Potilaiden, joilla on tällä hetkellä aktiivinen hepatiitti B (HBsAg-positiivinen, yli 1000 kopiota /ml (200 IU/ml) HBV-DNA:ta tai suurempi kuin alaraja, sen mukaan kumpi on korkeampi), on saatava anti-HBV-hoitoa tutkimuksen aikana. hoito hepatiitti B:tä sairastaville; Aktiiviset C-hepatiittipotilaat (HCV-vasta-ainepositiiviset HCV-RNA-tasot ylittävät alarajan).

17. Potilaiden, joilla on tällä hetkellä aktiivinen hepatiitti B (HBsAg-positiivinen, yli 1000 kopiota /ml (200 IU/ml) HBV-DNA:ta tai suurempi kuin alaraja, sen mukaan kumpi on korkeampi), on saatava anti-HBV-hoitoa aikana B-hepatiittipotilaiden tutkimushoito; Aktiiviset C-hepatiittipotilaat (HCV-vasta-ainepositiiviset HCV-RNA-tasot ylittävät alarajan).

18. Allogeenisen elinsiirron ja allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron historia tunnetaan. 19.Ei aiemman kasvaimia estävän hoidon toksisuuden remissiota, mikä määritellään toksisuudeksi, joka ei palaa NCI CTCAE:n versiossa 5.0, tasolla 0 tai tasolla 1 määritellylle tasolle tai Sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit, lukuun ottamatta hiustenlähtöä koehenkilöillä, joille kehittyy palautumaton myrkyllisyys ja joiden ei odoteta pahenevan tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen (esim. kuulon heikkeneminen). Neuvottelun jälkeen koehenkilöt voidaan ottaa mukaan pitkäaikaisen myrkyllisyyden tutkimukseen Sädehoidolla, ja tutkimukseen voidaan ottaa mukaan henkilöt, jotka tutkijan mielestä eivät voi toipua.

20.Tunnettu allergia minkä tahansa tutkimuslääkkeen jollekin komponentille; Tiedossa on ollut vaikeaa yliherkkyyttä muille monoklonaalisille vasta-aineille.

21. Jos elävä tai heikennetty rokote on annettu 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta tai jos tutkimusjakson aikana on tarkoitus antaa elävä tai heikennetty rokote, inaktivoidun rokotteen käyttö on sallittu.

22. Tunnettu mielisairaus, alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö 23. Raskaana olevat tai imettävät naiset 24. Aiempien tai nykyisten poikkeavuuksien esiintyminen sairauden hoitoon tarkoitetuissa laboratoriotutkimuksissa, jotka voivat hämmentää tutkimustuloksia, vaikuttaa koehenkilön täysimääräiseen osallistumiseen tutkimukseen tai osallistuminen tutkimukseen ei välttämättä ole koehenkilön parhaalla mahdollisella tavalla. kiinnostuksen kohde.

25. Ei-pahanlaatuisten kasvainten aiheuttamat paikalliset tai systeemiset sairaudet; Tai kasvaimeen liittyvä sairaus tai oireet, jotka voivat johtaa suurempaan lääketieteelliseen riskiin ja/tai epävarmuuteen eloonjäämisen arvioinnissa, kuten kasvainleukemian kaltaiset reaktiot, kakeksian ilmenemismuodot jne. 26. Mikä tahansa tila, jonka tutkija uskoo voivan aiheuttaa tutkittavalle saada tutkimuslääkehoitoa ollakseen vaarassa häiritä tutkimuslääkkeen arviointia tai vaikuttaa tutkimustulosten tulkintaan.