Kadonilimab + paklitaksel (związany z albuminą) w leczeniu zaawansowanego gruczolakoraka żołądka z opornością na inhibitory PD-(L)1

Kryteria przyjęcia:

1. Być w stanie zrozumieć i dobrowolnie podpisać pisemną świadomą zgodę, która musi zostać podpisana przed wykonaniem określonej procedury badawczej wymaganej do badania.
2. Wiek i płeć: ≥18 lat i ≤75 lat, zarówno mężczyźni, jak i kobiety.
3. Wynik sprawności fizycznej organizacji Eastern United States Cancer Collaborative (ECOG) wyniósł 0-1.
4. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony nieresekcyjny lub przerzutowy gruczolakorak żołądka lub gruczolakorak połączenia przełykowo-żołądkowego (EGJ zdefiniowany jako środek guza w odległości 5 cm od anatomicznej lokalizacji wpustu, zgodnie z opisem w systemie klasyfikacji Siewerta).
5. U pacjentów, u których wystąpiła progresja lub wystąpiła nietolerancja po wcześniejszym leczeniu schematem zawierającym przeciwciało monoklonalne PD-1/PD-L1, odpowiedź na zmniejszenie guza oceniana jako CR, PR lub zmniejszona SD (<0% zmniejszenie całkowitej średnicy docelowej zmiany w porównaniu z wartością wyjściową zgodnie z RECIST wersja 1.1) i utrzymywały się przez 4 miesiące lub dłużej po leczeniu przeciwciałem monoklonalnym PD-1/PD-L1. Jeżeli choroba postępuje w trakcie chemioterapii neoadjuwantowej/adiuwantowej lub radykalnej chemioradioterapii lub w ciągu 6 miesięcy od zakończenia ostatniego leczenia, należy uznano, że otrzymali leczenie pierwszego rzutu
6. Oczekiwane przeżycie ≥12 tygodni.
7. Zgodnie z RECIST v1.1 pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę. W przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej radioterapię, zmianę leczoną promieniowaniem można uznać za cel, jeśli istnieją obiektywne dowody znaczącej progresji po radioterapii i nie ma innej alternatywnej zmiany docelowej.
8. Od uczestników wymagane jest dostarczenie najnowszych zarchiwizowanych (co najmniej 2-letnich) i/lub świeżo uzyskanych próbek tkanki nowotworowej oraz co najmniej 3 niezabarwionych preparatów patologicznych FFPE.
9. Funkcje ważnych narządów muszą spełniać następujące wymagania:

(1) Układ hematologiczny: liczba neutrofili ≥1,5×10^9/l; Liczba płytek krwi ≥100×10^9/l; Hemoglobina ≥90g/L; (2) Funkcja wątroby: Albumina surowicy ≥28 g/l; Całkowita bilirubina (TBI) ≤1,5×GGN; aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤3×GGN (lub≤5×GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby); Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5×GGN (lub ≤5×GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby); (3) Czynność nerek: obliczony klirens kreatyniny ≥50 ml/min (stosując wzór Cockcrofta-Gaulta); Kobieta: CrCl = (140- wiek w latach) × masa ciała w kg × 0,85 72 × kreatynina w surowicy w mg/ dL

Mężczyzna: CrCl = (140- wiek w latach) × masa ciała w kg × 1,00 72 × kreatynina w surowicy w mg/ dL

Białko w moczu 2+ lub 24 godziny (h) oznaczanie ilościowe białka w moczu <1,0g. (4) Funkcja krzepnięcia: Pacjenci nieotrzymujący terapii przeciwzakrzepowej: INR lub APTT ≤ 1,5×ULN; (5) Czynność serca: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50 10. Płodne kobiety muszą przejść test ciążowy z moczu lub surowicy w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki (jeżeli wynik testu ciążowego z moczu nie zostanie potwierdzony jako ujemny, wymagany jest test ciążowy z surowicy na podstawie wyniku ciążowego z krwi), a wynik jest negatywny jeśli płodna kobieta nie została wykastrowana. Pacjentka musi stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji od czasu badania przesiewowego i musi wyrazić zgodę na dalsze stosowanie metody antykoncepcji przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku; Decyzję o zaprzestaniu stosowania antykoncepcji po tym terminie należy omówić z badaczem.

11. Jeżeli niesterylny mężczyzna odbywa stosunek płciowy z płodną partnerką, musi stosować skuteczną metodę antykoncepcji od początku badania przesiewowego do 120. dnia po przyjęciu ostatniej dawki; Decyzję o zaprzestaniu stosowania antykoncepcji po tym terminie należy omówić z badaczem.

12. Pacjenci chcieli i byli w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt kontrolnych, badań laboratoryjnych protokołu leczenia i innych wymagań badania.

Kryteria wyłączenia:

Z badania wyłączono pacjentów spełniających którekolwiek z poniższych kryteriów

1. Inne typy patologiczne potwierdzone badaniem histopatologicznym lub cytologicznym, takie jak rak płaskonabłonkowy, rak niezróżnicowany, rak neuroendokrynny i mieszane typy patologiczne będą oceniane według głównych składników, do tej grupy można zaliczyć elementy gruczolakoraka potwierdzone przez patologa w ponad 70%
2. U uczestników w ciągu 3 lat przed włączeniem do badania występowały inne nowotwory złośliwe. Nie wyklucza się pacjentów z innymi nowotworami złośliwymi, które zostały wyleczone poprzez leczenie miejscowe, takimi jak rak podstawnokomórkowy lub rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak szyjki macicy lub rak in situ piersi.
3. Ostatnią ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, obejmującą chemioterapię i radioterapię, immunoterapię, terapię celowaną (terapia celowana drobnocząsteczkowo, należy zastosować w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem leku) oraz terapię biologiczną, przyjęto w ciągu 3 tygodni przed pierwszym podaniem leku; Paliatywne leczenie miejscowe chorób i ognisk innych niż docelowe przeprowadzono w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem; Otrzymano ogólnoustrojową nieswoistą terapię immunomodulacyjną (np. interleukiną, interferonem, tymozyną itp.) w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem; Otrzymano chiński lek ziołowy lub zastrzeżony lek chiński ze wskazaniami przeciwnowotworowymi w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem.
4. Wcześniej otrzymywana immunoterapia inna niż inhibitory PD-1/PD-L1, w tym inhibitory punktów kontrolnych odporności (takie jak przeciwciała anty-CTLA-4, przeciwciała anty-CD47, przeciwciała anty-SIRP-α, przeciwciała anty-LAG-3 itp.) , agoniści punktów kontrolnych układu odpornościowego i terapia komórkami odpornościowymi Każde leczenie ukierunkowane na mechanizm immunologiczny działania nowotworu.
5. Taksoidy były w przeszłości stosowane w terapii przeciwnowotworowej (w tym w chemioterapeutykach, takich jak paklitaksel i docetaksel).
6. Nadekspresja HER-2 (immunohistochemia 2+ i FISH+ oraz immunohistochemia 3+) nie powodowała stosowania terapii anty-HER-2 (w tym trastuzumabu itp.) w poprzedniej terapii przeciwnowotworowej.
7. Podczas poprzedniego leczenia inhibitorami PD-1/PD-L1 wystąpił którykolwiek z poniższych objawów:

(1) W wywiadzie występowało irAE stopnia 3 lub wyższego (z wyłączeniem irAE związanego z układem wydzielania wewnętrznego) w wyniku leczenia inhibitorami PD-1/PD-L1, które skutkowało trwałym przerwaniem terapii, kardiotoksyczność pochodzenia immunologicznego stopnia 2 lub dowolnego stopnia neurologicznego lub ocznego irAE; (2) Przed badaniem przesiewowym w tym badaniu pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorami PD-1/PD-L1 i nie uzyskali całkowitej remisji wszystkich zdarzeń niepożądanych lub nie mieli remisji do stopnia 1, zostali przyjęci do badania, jeśli ich stan był stabilny i bezobjawowy po zastosowaniu odpowiedniej terapii alternatywnej; (3) Wcześniejsze zdarzenia niepożądane wymagające leczenia immunosupresyjnego innego niż glikokortykosteroidy lub nawracające zdarzenia niepożądane podczas wcześniejszej immunoterapii wymagające ogólnoustrojowej terapii glikokortykosteroidami.

8. Osoby z aktywnymi chorobami autoimmunologicznymi, które wymagały leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich dwóch lat (takiego jak leczenie lekami modyfikującymi przebieg choroby, kortykosteroidami, lekami immunosupresyjnymi) i terapii zastępczej (takiej jak tyroksyna, wysepki lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w leczeniu nadnerczy lub niewydolność przysadki mózgowej) nie są uważane za leczenie ogólnoustrojowe.

9. Przyjmujemy osoby ze stwierdzonymi czynnymi lub nieleczonymi przerzutami do mózgu, przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych, uciskiem rdzenia kręgowego lub chorobą pIA, jeśli spełniają poniższe wymagania oraz mają mierzalne zmiany poza ośrodkowym układem nerwowym: Po leczeniu bezobjawowe, stabilne radiologicznie przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem badanej terapii (np. brak nowych lub powiększonych przerzutów do mózgu), a ogólnoustrojowe leczenie glikokortykosteroidami i lekami przeciwdrgawkowymi zostało przerwane na co najmniej 2 tygodnie.

10. Obecność wysięku opłucnowego, wysięku osierdziowego lub wysięku otrzewnowego z objawami klinicznymi wymagającymi leczenia moczopędnego i/lub powtarzanego drenażu.

11. Klinicznie istotna niedrożność przewodu pokarmowego, perforacja przewodu pokarmowego, ropień śródotrzewnowy i utworzenie przetoki wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem.

12. Obecność aktywnych lub nawracających chorób zapalnych przewodu pokarmowego (np. choroba Leśniowskiego-Crohna wrzodziejące zapalenie jelita grubego popromienne zapalenie jelit krwotoczne zapalenie jelit przewlekła biegunka itp.) 13. Zapalenie mięśnia sercowego, kardiomiopatia i złośliwe zaburzenia rytmu w wywiadzie, niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji, zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca (stopień 2 lub wyższy według skali funkcjonalnej New York Heart Association) lub choroba naczyniowa (taka jak ryzyko pęknięcia) w 12 miesięcy przed pierwszym podaniem Tętniaki) lub inne uszkodzenie serca, które może mieć wpływ na ocenę bezpieczeństwa badanego leku (np. źle kontrolowane zaburzenia rytmu, niedokrwienie mięśnia sercowego).

14. Ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki, w tym między innymi współistniejąca posocznica lub ciężkie zapalenie płuc wymagające hospitalizacji; Aktywne zakażenia, które w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki otrzymały ogólnoustrojowe leczenie przeciwinfekcyjne (z wyjątkiem leczenia przeciwwirusowego zapalenia wątroby typu B lub C) 15. Pacjenci ze stwierdzoną aktywną gruźlicą (TB) i podejrzeniem aktywnej gruźlicy powinni zostać poddani klinicznym badaniom przesiewowym w celu wykluczenia; Znane aktywne zakażenie kiłą 16. Pacjenci z aktualnie aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (dodatni HBsAg z liczbą ponad 1000 kopii/ml (200 jm/ml) HBV-DNA lub wyższą niż dolna granica wykrywalności, w zależności od tego, która wartość jest wyższa) muszą podczas badania otrzymywać terapię anty-HBV leczenie osób chorych na wirusowe zapalenie wątroby typu B; Pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby typu C (dodatni przeciwciała HCV i poziomy HCV-RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności).

17. Osoby z aktualnie aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (dodatni HBsAg z liczbą ponad 1000 kopii/ml (200 IU/ml) HBV-DNA lub wyższą niż dolna granica wykrywalności, w zależności od tego, która wartość jest wyższa) mają obowiązek otrzymać terapię anty-HBV podczas badane leczenie osób chorych na wirusowe zapalenie wątroby typu B; Pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby typu C (dodatni przeciwciała HCV i poziomy HCV-RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności).

18. Historia allogenicznego przeszczepiania narządów i allogenicznego przeszczepiania hematopoetycznych komórek macierzystych jest znana. 19. Brak remisji toksyczności po wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, definiowanej jako toksyczność nie powracająca do poziomu określonego w NCI CTCAE wersja 5.0, poziom 0 lub poziom 1, lub w kryteria włączenia/wyłączenia, z wyjątkiem wypadania włosów u pacjentów, u których rozwinęła się nieodwracalna toksyczność i nie przewiduje się jej pogorszenia po podaniu badanego leku (np. utrata słuchu). Po konsultacji pacjenci mogą zostać włączeni do badania toksyczności długoterminowej spowodowanej radioterapią, a do badania można włączyć osoby, które według oceny badacza nie będą w stanie wyzdrowieć.

20.Stwierdzona alergia na którykolwiek składnik dowolnego badanego leku; Znana jest historia ciężkiej nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.

21. Jeżeli w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką podano szczepionkę żywą lub atenuowaną lub jeżeli w okresie badania planowane jest podanie szczepionki żywej lub atenuowanej, dozwolone jest stosowanie szczepionki inaktywowanej.

22. Znana historia chorób psychicznych, nadużywanie alkoholu lub narkotyków 23. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią 24. Obecność jakichkolwiek przeszłych lub obecnych nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych pod kątem leczenia choroby, które mogą zafałszować wyniki badania, wpłynąć na pełny udział uczestnika w badaniu lub że udział w badaniu może nie przebiegać w najlepszy sposób odsetki.

25. Choroby miejscowe lub układowe wywołane nowotworami niezłośliwymi; Lub choroba lub objawy wtórne do guza, które mogą prowadzić do wyższego ryzyka medycznego i/lub niepewności w ocenie przeżycia, takie jak reakcje nowotworowo-białaczkowe, objawy kacheksji itp. 26. Każdy stan, który według badacza może powodować u pacjenta aby otrzymać leczenie badanym lekiem, być narażonym na ryzyko zakłócenia oceny badanego leku lub wpływu na interpretację wyników badania.