Studie HNEi fáze I/IIa

Kritéria zahrnutí HV:

1. Podepsaný a datovaný informovaný souhlas získaný před jakýmkoli postupem souvisejícím se studií;
2. zdravý muž nebo žena ve věku ≥18 a ≤60 let při screeningu;
3. Schopnost porozumět postupům studie a souvisejícím rizikům a být vycvičen, jak správně používat inhalátory a vytvářet dostatečný špičkový inspirační průtok (PIF) (alespoň 40 l/min) pomocí sady In-Check Dial jako u inhalátoru „GenuAir“ odpor při screeningu;
4. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥18 a ≤35 kg/m2 při screeningu;
5. nekuřáci nebo bývalí kuřáci, kteří kouřili < 5 balených let a přestali kouřit > 1 rok před screeningem;
6. Dobrý fyzický a duševní stav stanovený na základě posouzení anamnézy a klinického vyšetření, při screeningu a před randomizací;
7. Vitální funkce v normálních mezích při screeningu a před randomizací: diastolický krevní tlak (DBP) ≥40 a ≤89 mmHg a systolický krevní tlak (SBP) ≥90 a ≤139 mmHg; tělesná teplota <37,5 °C;
8. Triplikát 12svodového elektrokardiogramu (EKG) považován za normální (40 ≤ srdeční frekvence ≤ 110 tepů/min, 120 ms ≤ PR ≤ 210 ms, QRS ≤ 120 ms, Fridericia≤ QT interval u mužů [QTcF] ≤ msTcF450 pro ženy) při screeningu a před randomizací;
9. Měření funkce plic v rámci limitů při screeningu a před randomizací: objem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) > 80 % předpokládané hodnoty a poměr FEV1/usilovaná vitální kapacita (FVC) > 0,70;
10. Mužské subjekty ochotné používat mužský kondom během studie, pokud mají partnerky ženy v plodném věku (WOCBP); muži s partnery, kteří nejsou WOCBP nebo kteří jsou sterilní, nemají požadavky na antikoncepci;
11. Ženy (pokud WOCBP) a/nebo jejich partneři (pokud jsou plodní) musí být ochotni používat vysoce účinnou metodu kontroly porodnosti, nejlépe s nízkou uživatelskou závislostí, po celou dobu studie; ženy, které nejsou WOCBP nebo které mají neplodné partnerky, nemají požadavky na antikoncepci.

Kritéria vyloučení HV:

1. Účast v jiné klinické studii, kde byl přijat hodnocený lék a poslední vyšetření byla provedena méně než 3 měsíce před randomizací;
2. Klinicky relevantní a nekontrolované respirační, kardiální, jaterní, gastrointestinální, renální, endokrinní, hematologické, metabolické, neurologické nebo psychiatrické poruchy, které mohou narušovat úspěšné dokončení tohoto protokolu, podle úsudku zkoušejícího;
3. Klinicky relevantní abnormální laboratorní hodnoty při screeningu naznačující neznámé onemocnění a vyžadující další klinické vyšetření nebo které mohou ovlivnit bezpečnost subjektu nebo hodnocení výsledků studie podle úsudku zkoušejícího;
4. Anamnéza respiračních onemocnění;
5. Pozitivní výsledky sérologie viru lidské imunodeficience (HIV) 1 nebo HIV2 při screeningu;
6. sérologické výsledky hepatitidy, které indikují akutní nebo chronickou hepatitidu B (HB) nebo virus hepatitidy C (HCV) při screeningu;
7. zdokumentovaná diagnóza koronavirového onemocnění 2019 (COVID-19) během 2 týdnů před screeningem nebo před randomizací nebo související komplikace/symptomy, které neustoupily do 2 týdnů před screeningem;
8. Darování krve nebo ztráta krve (rovné nebo více než 450 ml) méně než 2 měsíce před screeningem nebo před randomizací;
9. Abnormální jaterní enzymy při screeningu nebo před randomizací (alaninaminotransferáza [ALT] nebo aspartátaminotransferáza [AST] nebo bilirubin: >1,5× horní hranice normy [ULN]);
10. Pozitivní test moči na kotinin při screeningu nebo před randomizací;
11. Zdokumentovaná anamnéza zneužívání alkoholu během 12 měsíců před screeningem nebo pozitivní dechový test na alkohol při screeningu nebo před randomizací;
12. Zdokumentovaná anamnéza zneužívání drog během 12 měsíců před screeningem nebo pozitivní screening drog v moči při screeningu nebo před randomizací;
13. Léčba zakázanými souběžnými léky nebo pokud se očekává, že subjekt bude během studie užívat zakázané souběžné léky;
14. Přítomnost jakékoli současné infekce nebo předchozí infekce, která vymizela méně než 7 dní před screeningem nebo před randomizací;
15. Známá intolerance a/nebo přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku obsaženou ve formulaci použité ve studii;
16. Nevhodné žíly pro opakovanou venepunkci;
17. Těžký piják kofeinu;
18. Pouze pro ženy: těhotné nebo kojící ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení březosti potvrzený pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin v séru. Při screeningu je třeba provést těhotenský test v séru a před randomizací provést těhotenský test v moči;
19. Použití jakéhokoli druhu elektronického kuřáckého zařízení během 6 měsíců před screeningem.

Kritéria pro zařazení subjektů BE:

1. Podepsaný a datovaný informovaný souhlas získaný před jakýmkoli postupem souvisejícím se studií;
2. Muž nebo žena ve věku ≥18 a ≤80 let při screeningu;
3. Klinická anamnéza odpovídající BE (kašel, chronická tvorba sputa a/nebo rekurentní respirační infekce), která je potvrzena počítačovou tomografií hrudníku (CT) prokazující BE postihující 1 nebo více laloků (potvrzení může být založeno na předchozím CT hrudníku); subjekty, jejichž předchozí rentgenové snímky hrudníku nejsou k dispozici, podstoupí během screeningu CT hrudníku;
4. FEV1 po bronchodilataci ≥ 50 % předpokládané hodnoty při screeningu;
5. Pokud v současné době podstupujete léčbu BE, měla by být tato léčba podávána ve stabilní dávce;
6. Subjekty ve stabilním klinickém stavu bez exacerbace BE po dobu alespoň 4 týdnů před randomizací. Plicní exacerbace je definována jako zhoršení tří nebo více klíčových příznaků po dobu alespoň 48 hodin (kašel, objem a/nebo konzistence sputa, hnisání sputa, dušnost a/nebo tolerance zátěže, únava a/nebo malátnost, hemoptýza) A klinikem předepsaná léčba antibiotiky;
7. Vitální funkce v normálních mezích při screeningu a před randomizací: DBP ≥40 a ≤89 mmHg a STK ≥90 a ≤150 mmHg; tělesná teplota <37,5 °C;
8. Schopnost porozumět postupům studie a souvisejícím rizikům a schopnost být trénován, jak správně používat inhalátory a vytvářet dostatečné PIF (alespoň 40 l/min) pomocí sady In-Check Dial podle odporu inhalátoru „GenuAir“, při screeningu;
9. Mužské subjekty ochotné používat mužský kondom během studie, pokud mají WOCBP partnery; muži s partnery, kteří nejsou WOCBP nebo kteří jsou sterilní, nemají požadavky na antikoncepci;
10. Ženy (pokud WOCBP) a/nebo jejich partneři (pokud jsou plodní) musí být ochotni používat vysoce účinnou metodu kontroly porodnosti, nejlépe s nízkou uživatelskou závislostí, po celou dobu studie; ženy, které nejsou WOCBP nebo které mají neplodné partnerky, nemají požadavky na antikoncepci.

Kritéria vyloučení subjektů BE:

1. Anamnéza klinicky významné nestabilní nebo nekontrolované chronické komorbidity, která by podle názoru zkoušejícího mohla zkreslit výsledky studie nebo představovat další riziko při podávání studovaného léku subjektu;
2. Akutní symptomatická infekce dýchacích cest, která představuje zvýšení od výchozí hodnoty subjektu, podle úsudku zkoušejícího, během 4 týdnů před randomizací;
3. Abnormální a klinicky významné 12svodové EKG při screeningu nebo před randomizací, které vede k aktivnímu zdravotnímu problému, který může mít dopad na bezpečnost subjektu, podle úsudku zkoušejícího. Mužské subjekty s QTcF >450 ms a ženské subjekty s QTcF >470 ms nelze zapsat;
4. Klinicky významné abnormální laboratorní hodnoty při screeningu, které podle názoru zkoušejícího mohou vystavit subjekt riziku účastí ve studii nebo interferovat s léčbou nebo hodnocením subjektu nebo ovlivnit výsledky studie;
5. Účast v jiné klinické studii, kde bylo hodnocené léčivo podáváno méně než 30 dnů nebo méně než 5 poločasů předchozího podávaného přípravku (podle toho, co je delší) před screeningem; mezi screeningem a randomizací není rovněž povolena účast v jiné klinické studii;
6. Primární diagnóza astmatu stanovená zkoušejícím;
7. Souběžná diagnóza cystické fibrózy;
8. Diagnóza chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) stanovená klinikem s obstrukcí dýchacích cest (poměr FEV1/FVC po bronchodilataci < 0,7) a anamnézou kouření alespoň 10 balíčků let; budou povoleni jedinci s dokumentovanou CHOPN, ale bez obstrukce proudění vzduchu nebo v anamnéze kouření;
9. Současní kuřáci; bývalí kuřáci musí přestat alespoň 1 rok před screeningem (≥ 6 měsíců u elektronických kuřáckých zařízení);
10. Subjekty s infekcí aktivními tuberkulózními mykobakteriemi (TM) nebo netuberkulózními mykobakteriemi (NTM), kteří vyžadují nebo dostávají antibiotickou léčbu, s aktivní alergickou bronchopulmonální aspergilózou vyžadující léčbu kortikosteroidy nebo protiplísňovou léčbou a/nebo s onemocněním pojivové tkáně (CTD), kteří jsou léčeni imunosupresivní léčba ekvivalentní >10 mg prednisolonu denně nebo systémová imunosuprese;
11. Diagnóza běžné variabilní imunodeficience (CVID) nebo jiných imunodeficiencí vyžadujících léčbu imunoglobulinem na základě anamnézy subjektu;
12. Diagnóza revmatoidní artritidy;
13. Malignita, která nebyla v úplné remisi po dobu alespoň 1 roku nebo jakékoli neléčené lokalizované karcinomy;
14. Anamnéza transplantace solidního orgánu/hematologické transplantace a užívání imunosupresivní léčby;
15. Použití jakýchkoli antimikrobiálních látek (perorálních, inhalačních nebo intravenózních) během 4 týdnů před randomizací, s výjimkou subjektů, které jsou stabilně léčeny makrolidovými antibiotiky (po dobu alespoň 3 měsíců);
16. Vysazení předchozí inhalační terapie v anamnéze z důvodu bronchospasmu nebo intolerance;
17. zdokumentovaná diagnóza COVID-19 během 4 týdnů před randomizací nebo související komplikace/symptomy;
18. Diagnóza deficitu alfa-1-antitrypsinu (AAT) definovaná jako hladina AAT v séru <110 mg/dl; předchozí výsledek testu hladiny AAT v séru k potvrzení diagnózy bude přijatelný. V případě, že předchozí výsledek není k dispozici, bude během období screeningu proveden nový test a výsledek bude zvážen pro způsobilost při randomizaci.
19. Léčba zakázanými souběžnými léky nebo pokud se očekává, že subjekt bude během studie užívat zakázané souběžné léky;
20. Subjekty léčené monoklonálními protilátkami (mAb) pro jakékoli respirační stavy;
21. Předměty s trakcí BE;
22. Pouze pro ženy: těhotné nebo kojící ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení březosti potvrzený pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin v séru. Při screeningu je třeba provést těhotenský test v séru a před randomizací je třeba provést těhotenský test v moči;
23. Pozitivní výsledky sérologie HIV1 nebo HIV2 při screeningu;
24. sérologické výsledky hepatitidy, které indikují akutní nebo chronickou HB nebo HCV při screeningu;
25. BMI ≤17 kg/m2 při screeningu.

Část II BE podléhá dalším kritériím pro zařazení:

11. Subjekty, které jsou pravidelnými denními producenty sputa a které jsou schopny poskytnout alespoň jeden spontánní vzorek sputa při screeningu a dva vzorky sputa před randomizací;

12. Subjekty s pozitivní bakteriální kulturou sputa v místní laboratoři při screeningu. Pozitivní výsledek pro jakýkoli patogen bude přijat pro způsobilost.