HNEi fase I/IIa-studie

HV-inclusiecriteria:

1. Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming verkregen voorafgaand aan een studiegerelateerde procedure;
2. Gezonde mannelijke of vrouwelijke proefpersoon ≥18 en ≤60 jaar oud bij screening;
3. Vaardigheid om de onderzoeksprocedures en de daaraan verbonden risico's te begrijpen, en getraind te zijn in het correct gebruik van inhalatoren en het genereren van voldoende piekinspiratoire flow (PIF) (minstens 40 l/min) met behulp van de In-Check Dial-set zoals bij de "GenuAir"-inhalator resistentie, bij screening;
4. Body mass index (BMI) ≥18 en ≤35 kg/m2 bij screening;
5. Niet-rokers of ex-rokers die <5 pakjaren rookten en >1 jaar vóór de screening stopten met roken;
6. Goede lichamelijke en geestelijke toestand, vastgesteld via beoordeling van de medische voorgeschiedenis en klinisch onderzoek, bij screening en voorafgaand aan randomisatie;
7. Vitale functies binnen normale grenzen bij screening en voorafgaand aan randomisatie: diastolische bloeddruk (DBP) ≥40 en ≤89 mmHg, en systolische bloeddruk (SBP) ≥90 en ≤139 mmHg; lichaamstemperatuur <37,5°C;
8. Drievoudig elektrocardiogram (ECG) met 12 afleidingen dat als normaal wordt beschouwd (40 ≤ hartslag ≤110 bpm, 120 ms ≤ PR ≤210 ms, QRS ≤120 ms, Fridericia gecorrigeerd QT-interval [QTcF] ≤450 ms voor mannen en QTcF ≤470 ms voor vrouwen) bij screening en voorafgaand aan randomisatie;
9. Longfunctiemetingen binnen de limieten bij screening en voorafgaand aan randomisatie: geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) >80% voorspeld en FEV1/geforceerde vitale capaciteit (FVC) ratio >0,70;
10. Mannelijke proefpersonen die tijdens het onderzoek een mannelijk condoom willen gebruiken als ze partners hebben die zwanger kunnen worden; mannelijke proefpersonen met niet-WOCBP-partners of die steriel zijn, hebben geen anticonceptievereisten;
11. Vrouwelijke proefpersonen (indien WOCBP) en/of hun partners (indien vruchtbaar) moeten bereid zijn om gedurende het gehele onderzoek een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, bij voorkeur met een lage gebruikersafhankelijkheid; vrouwelijke proefpersonen die niet-WOCBP zijn of die niet-vruchtbare partners hebben, hebben geen anticonceptievereisten.

HV-uitsluitingscriteria:

1. Deelname aan een ander klinisch onderzoek waarbij het onderzoeksgeneesmiddel werd ontvangen en de laatste onderzoeken minder dan 3 maanden vóór de randomisatie werden uitgevoerd;
2. Klinisch relevante en ongecontroleerde ademhalings-, hart-, lever-, gastro-intestinale, nier-, endocriene, hematologische, metabolische, neurologische of psychiatrische stoornissen die, naar het oordeel van de onderzoeker, de succesvolle voltooiing van dit protocol kunnen belemmeren;
3. Klinisch relevante abnormale laboratoriumwaarden bij screening die wijzen op een onbekende ziekte en die verder klinisch onderzoek vereisen of die volgens het oordeel van de onderzoeker van invloed kunnen zijn op de veiligheid van de proefpersoon of op de evaluatie van de resultaten van het onderzoek;
4. Geschiedenis van luchtwegaandoeningen;
5. Positieve serologische resultaten van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) 1 of HIV2 bij screening;
6. Hepatitis-serologische resultaten die bij screening duiden op acute of chronische hepatitis B (HB) of hepatitis C-virus (HCV);
7. Gedocumenteerde diagnose van de ziekte van het coronavirus 2019 (COVID-19) binnen 2 weken voorafgaand aan screening of voorafgaand aan randomisatie, of daarmee samenhangende complicaties/symptomen, die niet binnen 2 weken voorafgaand aan screening zijn verdwenen;
8. Bloeddonatie of bloedverlies (gelijk aan of meer dan 450 ml) minder dan 2 maanden voorafgaand aan screening of voorafgaand aan randomisatie;
9. Abnormale leverenzymen bij screening of voorafgaand aan randomisatie (alanineaminotransferase [ALT] of aspartaataminotransferase [AST] of bilirubine: >1,5× bovengrens van normaal [ULN]);
10. Positieve urinetest op cotinine bij screening of voorafgaand aan randomisatie;
11. Gedocumenteerde geschiedenis van alcoholmisbruik binnen 12 maanden voorafgaand aan screening of een positieve alcoholademtest bij screening of voorafgaand aan randomisatie;
12. Gedocumenteerde geschiedenis van drugsmisbruik binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening of een positieve urine-drugsscreening bij screening of voorafgaand aan randomisatie;
13. Behandeling met verboden gelijktijdige medicijnen of als van de proefpersoon wordt verwacht dat hij tijdens het onderzoek verboden gelijktijdige medicijnen gebruikt;
14. Aanwezigheid van een huidige infectie, of eerdere infectie die minder dan 7 dagen vóór screening of vóór randomisatie verdween;
15. Bekende intolerantie en/of overgevoeligheid voor één van de hulpstoffen in de in het onderzoek gebruikte formulering;
16. Ongeschikte aderen voor herhaalde venapunctie;
17. Zware cafeïnedrinker;
18. Alleen voor vrouwen: zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de conceptie en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve laboratoriumtest op humaan choriongonadotrofine in serum. Bij de screening moet een serumzwangerschapstest worden uitgevoerd en voorafgaand aan de randomisatie moet een urinezwangerschapstest worden uitgevoerd;
19. Gebruik van elektronische rookapparatuur binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.

BE-onderwerpen Inclusiecriteria:

1. Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming verkregen voorafgaand aan een studiegerelateerde procedure;
2. Mannelijke of vrouwelijke proefpersoon ≥18 en ≤80 jaar oud bij screening;
3. Klinische voorgeschiedenis consistent met BE (hoesten, chronische sputumproductie en/of terugkerende luchtweginfecties) die wordt bevestigd door computertomografie (CT) van de borstkas, waaruit blijkt dat BE 1 of meer lobben aantast (bevestiging kan gebaseerd zijn op eerdere CT-scan van de borstkas); proefpersonen van wie de röntgenfoto's uit het verleden niet beschikbaar zijn, zullen tijdens de screening een CT-scan van de borst ondergaan;
4. FEV1 na bronchusverwijder ≥50% van de voorspelde waarde bij screening;
5. Als u momenteel een behandeling voor BE krijgt, moet deze behandeling in een stabiele dosis worden toegediend;
6. Proefpersonen in een stabiele klinische toestand zonder exacerbatie van BE gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan randomisatie. Een longexacerbatie wordt gedefinieerd als een verslechtering van drie of meer van de belangrijkste symptomen gedurende ten minste 48 uur (hoesten, volume en/of consistentie van het sputum, purulentie van het sputum, kortademigheid en/of inspanningstolerantie, vermoeidheid en/of malaise, bloedspuwing) EN een door een arts voorgeschreven antibioticakuur;
7. Vitale functies binnen normale grenzen bij screening en voorafgaand aan randomisatie: DBP ≥40 en ≤89 mmHg, en SBP ≥90 en ≤150 mmHg; lichaamstemperatuur <37,5°C;
8. Vaardigheid om de onderzoeksprocedures en de daaraan verbonden risico's te begrijpen, en de vaardigheid om getraind te zijn in het correct gebruiken van de inhalatoren en het genereren van voldoende PIF (minstens 40 l/min) met behulp van de In-Check Dial, ingesteld volgens de weerstand van de "GenuAir"-inhalator, bij screening;
9. Mannelijke proefpersonen die tijdens het onderzoek een mannelijk condoom willen gebruiken als ze WOCBP-partners hebben; mannelijke proefpersonen met niet-WOCBP-partners of die steriel zijn, hebben geen anticonceptievereisten;
10. Vrouwelijke proefpersonen (indien WOCBP) en/of hun partners (indien vruchtbaar) moeten bereid zijn om gedurende het gehele onderzoek een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, bij voorkeur met een lage gebruikersafhankelijkheid; vrouwelijke proefpersonen die niet-WOCBP zijn of die niet-vruchtbare partners hebben, hebben geen anticonceptievereisten.

BE-onderwerpen Uitsluitingscriteria:

1. Voorgeschiedenis van een klinisch betekenisvolle instabiele of ongecontroleerde chronische comorbiditeit die, naar de mening van de onderzoeker, de resultaten van het onderzoek zou kunnen vertroebelen of een extra risico zou kunnen opleveren bij het toedienen van het onderzoeksgeneesmiddel aan de proefpersoon;
2. Acute symptomatische luchtweginfectie die volgens het oordeel van de onderzoeker binnen 4 weken voorafgaand aan de randomisatie een stijging ten opzichte van de baseline van de proefpersoon betekent;
3. Abnormaal en klinisch significant 12-afleidingen ECG bij screening of voorafgaand aan randomisatie dat resulteert in een actief medisch probleem, dat volgens het oordeel van de onderzoeker van invloed kan zijn op de veiligheid van de proefpersoon. Mannelijke proefpersonen met QTcF >450 ms en vrouwelijke proefpersonen met QTcF >470 ms kunnen niet worden ingeschreven;
4. Klinisch significante abnormale laboratoriumwaarden bij screening die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon in gevaar kunnen brengen door deelname aan het onderzoek, of de behandeling of beoordeling van de proefpersoon kunnen verstoren, of de resultaten van het onderzoek kunnen beïnvloeden;
5. Deelname aan een ander klinisch onderzoek, waarbij het onderzoeksgeneesmiddel minder dan 30 dagen of minder dan 5 halfwaardetijden van het eerder toegediende product (afhankelijk van wat langer is) vóór de screening werd ontvangen; Tussen screening en randomisatie is deelname aan een ander klinisch onderzoek eveneens niet toegestaan;
6. Primaire diagnose van astma, zoals bepaald door de onderzoeker;
7. Gelijktijdige diagnose van cystische fibrose;
8. Diagnose van chronische obstructieve longziekte (COPD), gesteld door een arts, met obstructie van de luchtstroom (post-bronchodilatator FEV1/FVC-ratio <0,7) en een rookgeschiedenis van ten minste 10 jaar; proefpersonen met gedocumenteerde COPD maar zonder luchtwegobstructie of rookgeschiedenis zijn toegestaan;
9. Huidige rokers; ex-rokers moeten minimaal 1 jaar vóór de screening gestopt zijn (≥6 maanden voor elektronische rookapparaten);
10. Patiënten met een actieve tuberculeuze mycobacteriën (TM) of niet-tuberculeuze mycobacteriën (NTM)-infectie die behandeling met antibiotica nodig hebben of krijgen, een actieve allergische bronchopulmonale aspergillose die behandeling met corticosteroïden of antischimmeltherapie vereist, en/of een bindweefselziekte (CTD) die een immunosuppressieve behandeling equivalent aan >10 mg prednisolon per dag of systemische immunosuppressie;
11. Diagnose van gemeenschappelijke variabele immuundeficiëntie (CVID) of andere immuundeficiënties die behandeling met immunoglobulinen vereisen, op basis van de voorgeschiedenis van het onderwerp;
12. Diagnose van reumatoïde artritis;
13. Maligniteit die al minstens 1 jaar niet in volledige remissie is of onbehandelde gelokaliseerde carcinomen;
14. Voorgeschiedenis van solide orgaan-/hematologische transplantatie en het ontvangen van immunosuppressieve therapie;
15. Gebruik van antimicrobiële middelen (oraal, geïnhaleerd of intraveneus) binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie, behalve voor proefpersonen die een stabiele behandeling met macrolide-antibiotica ondergaan (gedurende ten minste 3 maanden);
16. Medische voorgeschiedenis van stopzetting van eerdere inhalatietherapie vanwege bronchospasme of intolerantie;
17. Gedocumenteerde COVID-19-diagnose binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie, of bijbehorende complicaties/symptomen;
18. Diagnose van alfa-1-antitrypsine (AAT)-deficiëntie gedefinieerd als een AAT-serumniveau <110 mg/dl; een eerder testresultaat van het AAT-serumniveau om de diagnose te bevestigen zal acceptabel zijn. Indien er geen eerdere uitslag beschikbaar is, wordt tijdens de screeningsperiode een nieuwe test uitgevoerd en wordt de uitslag bij randomisatie in aanmerking genomen.
19. Behandeling met verboden gelijktijdige medicijnen of als van de proefpersoon wordt verwacht dat hij tijdens het onderzoek verboden gelijktijdige medicijnen gebruikt;
20. Proefpersonen behandeld met monoklonale antilichamen (mAbs) voor ademhalingsaandoeningen;
21. Onderwerpen met tractie BE;
22. Alleen voor vrouwen: zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de conceptie en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve laboratoriumtest op humaan choriongonadotrofine in serum. Bij de screening moet een serumzwangerschapstest worden uitgevoerd, en voorafgaand aan de randomisatie moet een urinezwangerschapstest worden uitgevoerd;
23. Positieve HIV1- of HIV2-serologische resultaten bij screening;
24. Hepatitis-serologische resultaten die bij screening wijzen op acute of chronische HB of HCV;
25. BMI ≤17 kg/m2 bij screening.

Deel II BE onderwerpt aanvullende opnamecriteria:

11. Proefpersonen die regelmatige dagelijkse sputumproducenten zijn en die in staat zijn om ten minste één spontaan sputummonster af te nemen bij screening en twee sputummonsters vóór randomisatie;

12. Proefpersonen met een positieve sputumbacteriecultuur in een lokaal laboratorium tijdens screening. Een positief resultaat voor een ziekteverwekker komt in aanmerking om in aanmerking te komen.