Estudo HNEi Fase I/IIa

Critérios de inclusão de alta tensão:

1. Consentimento informado assinado e datado obtido antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo;
2. Sujeito saudável do sexo masculino ou feminino ≥18 e ≤60 anos de idade na triagem;
3. Capacidade de compreender os procedimentos do estudo e os riscos envolvidos, e de ser treinado para usar os inaladores corretamente e gerar pico de fluxo inspiratório (PIF) suficiente (pelo menos 40 L/min) usando o In-Check Dial definido de acordo com o inalador "GenuAir" resistência, na triagem;
4. Índice de massa corporal (IMC) ≥18 e ≤35 kg/m2 na triagem;
5. Não fumantes ou ex-fumantes que fumaram <5 maços-ano e pararam de fumar >1 ano antes da triagem;
6. Bom estado físico e mental, determinado através da avaliação do historial médico e exame clínico, no rastreio e antes da aleatorização;
7. Sinais vitais dentro dos limites normais na triagem e antes da randomização: pressão arterial diastólica (PAD) ≥40 e ≤89 mmHg e pressão arterial sistólica (PAS) ≥90 e ≤139 mmHg; temperatura corporal <37,5°C;
8. Eletrocardiograma (ECG) triplicado de 12 derivações considerado normal (40 ≤ frequência cardíaca ≤110 bpm, 120 ms ≤ PR ≤210 ms, QRS ≤120 ms, intervalo QT corrigido de Fridericia [QTcF] ≤450 ms para homens e QTcF ≤470 ms para mulheres) na triagem e antes da randomização;
9. Medições da função pulmonar dentro dos limites na triagem e antes da randomização: volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) >80% do previsto e relação VEF1/capacidade vital forçada (CVF) >0,70;
10. Sujeitos do sexo masculino dispostos a usar preservativo masculino durante todo o estudo se tiverem parceiras mulheres com potencial para engravidar (WOCBP); indivíduos do sexo masculino com parceiros não-WOCBP ou que são estéreis não têm requisitos de contracepção;
11. Sujeitos do sexo feminino (se WOCBP) e/ou seus parceiros (se férteis) devem estar dispostos a usar um método anticoncepcional altamente eficaz, de preferência com baixa dependência do usuário, durante todo o estudo; mulheres que não são WOCBP ou que têm parceiros não férteis não têm requisitos de contracepção.

Critérios de exclusão de HV:

1. Participação em outro estudo clínico onde o medicamento experimental foi recebido e as últimas investigações foram realizadas menos de 3 meses antes da randomização;
2. Distúrbios respiratórios, cardíacos, hepáticos, gastrointestinais, renais, endócrinos, hematológicos, metabólicos, neurológicos ou psiquiátricos clinicamente relevantes e não controlados que podem interferir na conclusão bem-sucedida deste protocolo, de acordo com o julgamento do investigador;
3. Valores laboratoriais anormais clinicamente relevantes na triagem, sugerindo uma doença desconhecida e exigindo investigação clínica adicional ou que possa impactar a segurança do sujeito ou a avaliação dos resultados do estudo, de acordo com o julgamento do investigador;
4. História de doenças respiratórias;
5. Resultados positivos de sorologia para vírus da imunodeficiência humana (HIV) 1 ou HIV2 na triagem;
6. Resultados de sorologia para hepatite que indiquem hepatite B (HB) aguda ou crônica ou vírus da hepatite C (HCV) na triagem;
7. Diagnóstico documentado de doença por coronavírus 2019 (COVID-19) nas 2 semanas anteriores ao rastreio ou antes da aleatorização, ou complicações/sintomas associados, que não tenham sido resolvidos nas 2 semanas anteriores ao rastreio;
8. Doação de sangue ou perda de sangue (igual ou superior a 450 mL) menos de 2 meses antes da triagem ou antes da randomização;
9. Enzimas hepáticas anormais no rastreio ou antes da aleatorização (alanina aminotransferase [ALT] ou aspartato aminotransferase [AST] ou bilirrubina: >1,5× limite superior do normal [ULN]);
10. Teste de urina positivo para cotinina na triagem ou antes da randomização;
11. História documentada de abuso de álcool nos 12 meses anteriores à triagem ou teste de alcoolemia positivo na triagem ou antes da randomização;
12. História documentada de abuso de drogas nos 12 meses anteriores à triagem ou exame de urina positivo para drogas na triagem ou antes da randomização;
13. Tratamento com medicamentos concomitantes proibidos ou se se espera que o sujeito tome medicamentos concomitantes proibidos durante o estudo;
14. Presença de qualquer infecção atual ou infecção anterior que foi resolvida menos de 7 dias antes da triagem ou antes da randomização;
15. Intolerância e/ou hipersensibilidade conhecida a algum dos excipientes contidos na formulação utilizada no estudo;
16. Veias inadequadas para punções venosas repetidas;
17. Bebedor pesado de cafeína;
18. Somente para mulheres: mulheres grávidas ou lactantes, onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmado por um teste laboratorial positivo de gonadotrofina coriônica humana sérica. Um teste de gravidez sérico deve ser realizado na triagem e um teste de gravidez de urina deve ser realizado antes da randomização;
19. Uso de qualquer tipo de dispositivo eletrônico para fumar nos 6 meses anteriores à triagem.

Critérios de inclusão de disciplinas BE:

1. Consentimento informado assinado e datado obtido antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo;
2. Sujeito do sexo masculino ou feminino ≥18 e ≤80 anos de idade na triagem;
3. História clínica consistente com EB (tosse, produção crônica de escarro e/ou infecções respiratórias recorrentes) que é confirmada por tomografia computadorizada (TC) de tórax demonstrando EB afetando 1 ou mais lobos (a confirmação pode ser baseada em TC de tórax anterior); indivíduos cujos registros anteriores de imagens radiográficas de tórax não estão disponíveis serão submetidos a tomografia computadorizada de tórax durante a triagem;
4. VEF1 pós-broncodilatador ≥50% do valor previsto na triagem;
5. Se estiver actualmente a receber tratamento para BE, este tratamento deve ser administrado numa dose estável;
6. Indivíduos em condição clínica estável sem exacerbação de BE durante pelo menos 4 semanas antes da randomização. Uma exacerbação pulmonar é definida como uma deterioração de três ou mais dos principais sintomas durante pelo menos 48 horas (tosse, volume e/ou consistência da expectoração, purulência da expectoração, falta de ar e/ou tolerância ao exercício, fadiga e/ou mal-estar, hemoptise) E um curso de antibióticos prescrito pelo médico;
7. Sinais vitais dentro dos limites normais na triagem e antes da randomização: PAD ≥40 e ≤89 mmHg e PAS ≥90 e ≤150 mmHg; temperatura corporal <37,5°C;
8. Capacidade de compreender os procedimentos do estudo e os riscos envolvidos, e a capacidade de ser treinado para usar os inaladores corretamente e gerar PIF suficiente (pelo menos 40 L/min) usando o In-Check Dial definido de acordo com a resistência do inalador "GenuAir", na triagem;
9. Sujeitos do sexo masculino dispostos a usar preservativo masculino durante todo o estudo se tiverem parceiros WOCBP; indivíduos do sexo masculino com parceiros não-WOCBP ou que são estéreis não têm requisitos de contracepção;
10. Sujeitos do sexo feminino (se WOCBP) e/ou seus parceiros (se férteis) devem estar dispostos a usar um método anticoncepcional altamente eficaz, de preferência com baixa dependência do usuário, durante todo o estudo; mulheres que não são WOCBP ou que têm parceiros não férteis não têm requisitos de contracepção.

Critérios de exclusão de disciplinas BE:

1. História de uma comorbidade crônica instável ou não controlada clinicamente significativa que, na opinião do investigador, pode confundir os resultados do estudo ou representar um risco adicional na administração do medicamento do estudo ao sujeito;
2. Infecção aguda sintomática do trato respiratório que constitui um aumento em relação à linha de base do sujeito, de acordo com o julgamento do investigador, nas 4 semanas anteriores à randomização;
3. ECG de 12 derivações anormal e clinicamente significativo na triagem ou antes da randomização que resulta em um problema médico ativo, que pode afetar a segurança do sujeito, de acordo com o julgamento do investigador. Indivíduos do sexo masculino com QTcF >450 ms e indivíduos do sexo feminino com QTcF >470 ms não podem ser inscritos;
4. Valores laboratoriais anormais clinicamente significativos na triagem que, na opinião do investigador, podem colocar o sujeito em risco ao participar do estudo, ou interferir no tratamento ou avaliação do sujeito, ou influenciar os resultados do estudo;
5. Participação em outro estudo clínico, onde o medicamento experimental foi recebido menos de 30 dias ou menos de 5 meias-vidas do produto administrado anteriormente (o que for mais longo) antes da triagem; a participação noutro estudo clínico também não é permitida entre a triagem e a aleatorização;
6. Diagnóstico primário de asma, determinado pelo investigador;
7. Diagnóstico concomitante de fibrose cística;
8. Diagnóstico de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) feito por médico, com obstrução ao fluxo aéreo (relação VEF1/CVF pós-broncodilatador <0,7) e história de tabagismo de pelo menos 10 maços-ano; indivíduos com DPOC documentada, mas sem obstrução do fluxo aéreo ou histórico de tabagismo serão permitidos;
9. Fumantes atuais; ex-fumantes devem ter parado por pelo menos 1 ano antes da triagem (≥6 meses para dispositivos eletrônicos para fumar);
10. Indivíduos com infecção ativa por micobactérias tuberculosas (TM) ou micobactérias não tuberculosas (NTM) que necessitam ou recebem tratamento com antibióticos, aspergilose broncopulmonar alérgica ativa que requerem tratamento com corticosteróides ou terapia antifúngica e/ou doença do tecido conjuntivo (DTC) recebendo um tratamento imunossupressor equivalente a> 10 mg de prednisolona por dia ou imunossupressão sistêmica;
11. Diagnóstico de imunodeficiência comum variável (IDCV) ou outras imunodeficiências que requerem tratamento com imunoglobulina, com base na história do sujeito;
12. Diagnóstico de artrite reumatóide;
13. Malignidade que não esteja em remissão completa há pelo menos 1 ano ou quaisquer carcinomas localizados não tratados;
14. História de transplante de órgão sólido/hematológico e recebimento de terapia imunossupressora;
15. Uso de qualquer antimicrobiano (oral, inalado ou intravenoso) nas 4 semanas anteriores à randomização, exceto para indivíduos que estão em tratamento estável com antibióticos macrólidos (por pelo menos 3 meses);
16. História médica de descontinuação de terapia inalatória anterior por broncoespasmo ou intolerância;
17. Diagnóstico documentado de COVID-19 nas 4 semanas anteriores à randomização ou complicações/sintomas associados;
18. Diagnóstico de deficiência de alfa-1-antitripsina (AAT) definida como nível sérico de AAT <110 mg/dL; um resultado de teste prévio do nível sérico de AAT para confirmar o diagnóstico será aceitável. Caso um resultado anterior não esteja disponível, um novo teste será realizado durante o período de triagem e o resultado considerado para elegibilidade na randomização.
19. Tratamento com medicamentos concomitantes proibidos ou se se espera que o sujeito tome medicamentos concomitantes proibidos durante o estudo;
20. Indivíduos tratados com anticorpos monoclonais (mAbs) para quaisquer condições respiratórias;
21. Sujeitos com tração BE;
22. Somente para mulheres: mulheres grávidas ou lactantes, onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmado por um teste laboratorial positivo de gonadotrofina coriônica humana sérica. Um teste de gravidez sérico deve ser realizado na triagem e um teste de gravidez de urina deve ser realizado antes da randomização;
23. Resultados positivos de sorologia para HIV1 ou HIV2 na triagem;
24. Resultados de sorologia para hepatite que indiquem HB ou HCV agudo ou crônico na triagem;
25. IMC ≤17 kg/m2 na triagem.

A Parte II BE apresenta critérios de inclusão adicionais:

11. Sujeitos que são produtores diários regulares de escarro e que são capazes de fornecer pelo menos uma amostra espontânea de escarro na triagem e duas amostras de escarro antes da randomização;

12. Indivíduos com cultura bacteriana de escarro positiva em um laboratório local na triagem. Um resultado positivo para qualquer patógeno será aceito para elegibilidade.