Estudio HNEi Fase I/IIa

Criterios de inclusión de HV:

1. Consentimiento informado firmado y fechado obtenido antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio;
2. Sujeto masculino o femenino sano ≥18 y ≤60 años de edad en el momento del cribado;
3. Capacidad para comprender los procedimientos del estudio y los riesgos involucrados, y estar capacitado para usar los inhaladores correctamente y generar suficiente flujo inspiratorio máximo (PIF) (al menos 40 L/min) utilizando el dial In-Check configurado según el inhalador "GenuAir". resistencia, en el cribado;
4. Índice de masa corporal (IMC) ≥18 y ≤35 kg/m2 en el momento de la selección;
5. No fumadores o exfumadores que fumaron <5 paquetes-año y dejaron de fumar >1 año antes de la evaluación;
6. Buen estado físico y mental, determinado mediante la evaluación del historial médico y el examen clínico, en el momento del cribado y antes de la aleatorización;
7. Signos vitales dentro de los límites normales en el momento de la selección y antes de la aleatorización: presión arterial diastólica (PAD) ≥40 y ≤89 mmHg, y presión arterial sistólica (PAS) ≥90 y ≤139 mmHg; temperatura corporal <37,5°C;
8. Electrocardiograma (ECG) triplicado de 12 derivaciones considerado normal (40 ≤ frecuencia cardíaca ≤110 lpm, 120 ms ≤ PR ≤210 ms, QRS ≤120 ms, intervalo QT corregido por Fridericia [QTcF] ≤450 ms para hombres y QTcF ≤470 ms para mujeres) en el momento de la selección y antes de la aleatorización;
9. Mediciones de la función pulmonar dentro de los límites en el momento de la selección y antes de la aleatorización: volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) >80% del previsto y relación FEV1/capacidad vital forzada (FVC) >0,70;
10. Sujetos masculinos dispuestos a utilizar un condón masculino durante todo el estudio si tienen parejas con mujeres en edad fértil (WOCBP); los sujetos masculinos con parejas que no pertenecen a WOCBP o que son estériles no tienen requisitos de anticoncepción;
11. Las mujeres (si WOCBP) y/o sus parejas (si son fértiles) deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz, preferiblemente con baja dependencia del usuario, durante todo el estudio; Las mujeres que no son WOCBP o que tienen parejas no fértiles no tienen requisitos de anticoncepción.

Criterios de exclusión de HV:

1. Participación en otro estudio clínico en el que se recibió el fármaco en investigación y las últimas investigaciones se realizaron menos de 3 meses antes de la aleatorización;
2. Enfermedades respiratorias, cardíacas, hepáticas, gastrointestinales, renales, endocrinas, hematológicas, metabólicas, neurológicas o psiquiátricas clínicamente relevantes y no controladas que pueden interferir con la finalización exitosa de este protocolo, según el criterio del investigador;
3. Valores de laboratorio anormales clínicamente relevantes en la selección que sugieran una enfermedad desconocida y que requieran investigación clínica adicional o que puedan afectar la seguridad del sujeto o la evaluación de los resultados del estudio, según el criterio del investigador;
4. Historia de enfermedades respiratorias;
5. Resultados positivos de la serología del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 1 o VIH2 en el cribado;
6. Resultados serológicos de hepatitis que indiquen hepatitis B (HB) aguda o crónica o virus de la hepatitis C (VHC) en el momento del cribado;
7. Diagnóstico documentado de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) dentro de las 2 semanas previas a la detección o antes de la aleatorización, o complicaciones/síntomas asociados, que no se hayan resuelto dentro de las 2 semanas anteriores a la detección;
8. Donación de sangre o pérdida de sangre (igual o superior a 450 ml) menos de 2 meses antes de la selección o antes de la aleatorización;
9. Enzimas hepáticas anormales en el momento del cribado o antes de la aleatorización (alanina aminotransferasa [ALT] o aspartato aminotransferasa [AST] o bilirrubina: >1,5 veces el límite superior de lo normal [LSN]);
10. Prueba de cotinina en orina positiva en el momento de la selección o antes de la aleatorización;
11. Historial documentado de abuso de alcohol en los 12 meses anteriores a la selección o una prueba de alcoholemia positiva en la selección o antes de la aleatorización;
12. Historial documentado de abuso de drogas dentro de los 12 meses anteriores a la selección o una prueba de detección de drogas en orina positiva en la selección o antes de la aleatorización;
13. Tratamiento con medicamentos concomitantes prohibidos o si se espera que el sujeto tome medicamentos concomitantes prohibidos durante el estudio;
14. Presencia de cualquier infección actual o infección previa que se resolvió menos de 7 días antes de la selección o antes de la aleatorización;
15. Intolerancia y/o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes contenidos en la formulación utilizada en el estudio;
16. Venas inadecuadas para venopunciones repetidas;
17. Bebedor empedernido de cafeína;
18. Solo para mujeres: mujeres embarazadas o lactantes, donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de gonadotropina coriónica humana en suero positiva. Se realizará una prueba de embarazo en suero en el momento del cribado y una prueba de embarazo en orina antes de la aleatorización;
19. Uso de cualquier tipo de dispositivo electrónico para fumar dentro de los 6 meses anteriores a la evaluación.

Criterios de inclusión de sujetos BE:

1. Consentimiento informado firmado y fechado obtenido antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio;
2. Sujeto masculino o femenino ≥18 y ≤80 años de edad en el momento del cribado;
3. Historia clínica compatible con BE (tos, producción crónica de esputo y/o infecciones respiratorias recurrentes) que se confirma mediante tomografía computarizada (TC) de tórax que demuestra BE que afecta a uno o más lóbulos (la confirmación puede basarse en una TC de tórax previa); los sujetos cuyos registros de imágenes radiográficas de tórax anteriores no estén disponibles se someterán a una tomografía computarizada de tórax durante la selección;
4. FEV1 posbroncodilatador ≥50% del valor previsto en el momento del cribado;
5. Si actualmente recibe tratamiento para BE, este tratamiento debe administrarse en una dosis estable;
6. Sujetos en condición clínica estable sin exacerbación de EB durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización. Una exacerbación pulmonar se define como un deterioro de tres o más de los síntomas clave durante al menos 48 horas (tos, volumen y/o consistencia del esputo, purulencia del esputo, disnea y/o tolerancia al ejercicio, fatiga y/o malestar, hemoptisis) Y un tratamiento con antibióticos prescrito por un médico;
7. Signos vitales dentro de los límites normales en el momento de la selección y antes de la aleatorización: PAD ≥40 y ≤89 mmHg, y PAS ≥90 y ≤150 mmHg; temperatura corporal <37,5°C;
8. Capacidad para comprender los procedimientos del estudio y los riesgos involucrados, y la capacidad de estar capacitado para usar los inhaladores correctamente y generar suficiente PIF (al menos 40 L/min) utilizando el dial In-Check configurado según la resistencia del inhalador "GenuAir". en la proyección;
9. Sujetos masculinos dispuestos a utilizar un condón masculino durante todo el estudio si tienen parejas WOCBP; los sujetos masculinos con parejas que no pertenecen a WOCBP o que son estériles no tienen requisitos de anticoncepción;
10. Las mujeres (si WOCBP) y/o sus parejas (si son fértiles) deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz, preferiblemente con baja dependencia del usuario, durante todo el estudio; Las mujeres que no son WOCBP o que tienen parejas no fértiles no tienen requisitos de anticoncepción.

Criterios de exclusión de sujetos BE:

1. Antecedentes de una comorbilidad crónica inestable o no controlada clínicamente significativa que, en opinión del investigador, podría confundir los resultados del estudio o representar un riesgo adicional al administrar el fármaco del estudio al sujeto;
2. Infección aguda sintomática del tracto respiratorio que constituye un aumento con respecto al valor inicial del sujeto, según el criterio del investigador, dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización;
3. ECG de 12 derivaciones anormal y clínicamente significativo en el momento de la selección o antes de la aleatorización que resulte en un problema médico activo, que puede afectar la seguridad del sujeto, según el criterio del investigador. No se pueden inscribir sujetos masculinos con QTcF >450 ms y mujeres con QTcF >470 ms;
4. Valores de laboratorio anormales clínicamente significativos en la selección que, en opinión del investigador, pueden poner al sujeto en riesgo al participar en el estudio, o interferir con el tratamiento o la evaluación del sujeto, o influir en los resultados del estudio;
5. Participación en otro estudio clínico, donde el fármaco en investigación se recibió menos de 30 días o menos de 5 vidas medias del producto administrado anteriormente (lo que sea más largo) antes de la evaluación; tampoco se permite la participación en otro estudio clínico entre el cribado y la aleatorización;
6. Diagnóstico primario de asma, según lo determine el investigador;
7. Diagnóstico concomitante de fibrosis quística;
8. Diagnóstico de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) realizado por un médico, con obstrucción del flujo de aire (relación FEV1/FVC posbroncodilatador <0,7) y antecedentes de tabaquismo de al menos 10 paquetes-año; se permitirán sujetos con EPOC documentada pero sin obstrucción del flujo de aire o antecedentes de tabaquismo;
9. Fumadores actuales; los exfumadores deben haber dejado de fumar durante al menos 1 año antes de la evaluación (≥6 meses para dispositivos electrónicos para fumar);
10. Sujetos con una infección activa por micobacterias tuberculosas (TM) o no tuberculosas (NTM) que requieran o reciban tratamiento con antibióticos, una aspergilosis broncopulmonar alérgica activa que requiera tratamiento con corticosteroides o terapia antifúngica, y/o una enfermedad del tejido conectivo (ETC) que reciban un tratamiento inmunosupresor equivalente a >10 mg de prednisolona al día o inmunosupresión sistémica;
11. Diagnóstico de inmunodeficiencia común variable (IDCV) u otras inmunodeficiencias que requieran tratamiento con inmunoglobulinas, según los antecedentes del sujeto;
12. Diagnóstico de artritis reumatoide;
13. Malignidad que no ha estado en remisión completa durante al menos 1 año o cualquier carcinoma localizado no tratado;
14. Antecedentes de trasplante de órgano sólido/hematológico y tratamiento inmunosupresor;
15. Uso de cualquier antimicrobiano (oral, inhalado o intravenoso) dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización, excepto en el caso de sujetos que estén en tratamiento estable con antibióticos macrólidos (durante al menos 3 meses);
16. Historial médico de interrupción de terapia inhalada previa debido a broncoespasmo o intolerancia;
17. Diagnóstico documentado de COVID-19 dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización, o complicaciones/síntomas asociados;
18. Diagnóstico de deficiencia de alfa-1-antitripsina (AAT) definida como un nivel sérico de AAT <110 mg/dL; Se aceptará el resultado de una prueba previa del nivel sérico de AAT para confirmar el diagnóstico. En caso de que no esté disponible un resultado anterior, se realizará una nueva prueba durante el período de selección y el resultado se considerará para la elegibilidad en la aleatorización.
19. Tratamiento con medicamentos concomitantes prohibidos o si se espera que el sujeto tome medicamentos concomitantes prohibidos durante el estudio;
20. Sujetos tratados con anticuerpos monoclonales (mAb) para cualquier afección respiratoria;
21. Sujetos con tracción BE;
22. Solo para mujeres: mujeres embarazadas o lactantes, donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de gonadotropina coriónica humana en suero positiva. Se debe realizar una prueba de embarazo en suero en el momento del cribado y una prueba de embarazo en orina antes de la aleatorización;
23. Resultados serológicos positivos para VIH1 o VIH2 en el cribado;
24. Resultados serológicos de hepatitis que indiquen HB o VHC agudo o crónico en el momento del cribado;
25. IMC ≤17 kg/m2 en el momento del cribado.

La Parte II BE sujeta Criterios de Inclusión adicionales:

11. Sujetos que son productores habituales de esputo diario y que pueden proporcionar al menos una muestra de esputo espontánea en la selección y dos muestras de esputo antes de la aleatorización;

12. Sujetos con un cultivo bacteriano de esputo positivo en un laboratorio local en el momento de la selección. Se aceptará un resultado positivo para cualquier patógeno para la elegibilidad.