Étude HNEi de phase I/IIa

Critères d'inclusion HT :

1. Consentement éclairé signé et daté obtenu avant toute procédure liée à l'étude ;
2. Sujet de sexe masculin ou féminin en bonne santé âgé de ≥ 18 ans et ≤ 60 ans au moment du dépistage ;
3. Capacité à comprendre les procédures de l'étude et les risques impliqués, et à être formé pour utiliser correctement les inhalateurs et pour générer un débit inspiratoire de pointe (PIF) suffisant (au moins 40 L/min) à l'aide du réglage In-Check Dial selon l'inhalateur « GenuAir ». résistance, lors du dépistage ;
4. Indice de masse corporelle (IMC) ≥18 et ≤35 kg/m2 au moment du dépistage ;
5. Non-fumeurs ou ex-fumeurs qui ont fumé <5 paquets-années et ont arrêté de fumer >1 an avant le dépistage ;
6. Bon état physique et mental, déterminé par l'évaluation des antécédents médicaux et un examen clinique, lors du dépistage et avant la randomisation ;
7. Signes vitaux dans les limites normales lors du dépistage et avant la randomisation : tension artérielle diastolique (DBP) ≥40 et ≤89 mmHg et tension artérielle systolique (PAS) ≥90 et ≤139 mmHg ; température corporelle <37,5°C ;
8. Électrocardiogramme (ECG) triple à 12 dérivations considéré comme normal (40 ≤ fréquence cardiaque ≤ 110 bpm, 120 ms ≤ PR ≤ 210 ms, QRS ≤ 120 ms, intervalle QT corrigé de Fridericia [QTcF] ≤ 450 ms pour les hommes et QTcF ≤ 470 ms pour les femmes) lors du dépistage et avant la randomisation ;
9. Mesures de la fonction pulmonaire dans les limites lors du dépistage et avant la randomisation : volume expiratoire forcé en 1 seconde (VEMS) > 80 % prévu et rapport VEMS/capacité vitale forcée (CVF) > 0,70 ;
10. Sujets masculins disposés à utiliser un préservatif masculin tout au long de l'étude s'ils ont des partenaires femmes en âge de procréer (WOCBP) ; les sujets masculins avec des partenaires non-WOCBP ou stériles n'ont pas d'exigences en matière de contraception ;
11. Les sujets féminins (si WOCBP) et/ou leurs partenaires (si fertiles) doivent être disposés à utiliser une méthode contraceptive très efficace, de préférence avec une faible dépendance de l'utilisateur, tout au long de l'étude ; les sujets féminins qui ne sont pas WOCBP ou qui ont des partenaires non fertiles n'ont pas d'exigences en matière de contraception.

Critères d'exclusion HT :

1. Participation à une autre étude clinique au cours de laquelle le médicament expérimental a été reçu et les dernières investigations ont été réalisées moins de 3 mois avant la randomisation ;
2. Troubles respiratoires, cardiaques, hépatiques, gastro-intestinaux, rénaux, endocriniens, hématologiques, métaboliques, neurologiques ou troubles psychiatriques cliniquement pertinents et incontrôlés qui peuvent interférer avec la réussite de ce protocole, selon le jugement de l'investigateur ;
3. Valeurs de laboratoire anormales cliniquement pertinentes lors du dépistage suggérant une maladie inconnue et nécessitant des investigations cliniques plus approfondies ou pouvant avoir un impact sur la sécurité du sujet ou l'évaluation des résultats de l'étude, selon le jugement de l'investigateur ;
4. Antécédents de maladies respiratoires ;
5. Résultats sérologiques positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) 1 ou VIH2 lors du dépistage ;
6. Résultats sérologiques de l'hépatite qui indiquent une hépatite B (HB) aiguë ou chronique ou le virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage ;
7. Diagnostic documenté de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) dans les 2 semaines précédant le dépistage ou avant la randomisation, ou complications/symptômes associés, qui ne se sont pas résolus dans les 2 semaines précédant le dépistage ;
8. Don de sang ou perte de sang (égale ou supérieure à 450 ml) moins de 2 mois avant le dépistage ou avant la randomisation ;
9. Enzymes hépatiques anormales lors du dépistage ou avant la randomisation (alanine aminotransférase [ALT] ou aspartate aminotransférase [AST] ou bilirubine : > 1,5 × limite supérieure de la normale [LSN]) ;
10. Test urinaire positif pour la cotinine lors du dépistage ou avant la randomisation ;
11. Antécédents documentés d'abus d'alcool dans les 12 mois précédant le dépistage ou un alcootest positif lors du dépistage ou avant la randomisation ;
12. Antécédents documentés d'abus de drogues dans les 12 mois précédant le dépistage ou un dépistage urinaire positif lors du dépistage ou avant la randomisation ;
13. Traitement avec des médicaments concomitants interdits ou si le sujet est censé prendre des médicaments concomitants interdits pendant l'étude ;
14. Présence de toute infection actuelle ou infection antérieure résolue moins de 7 jours avant le dépistage ou avant la randomisation ;
15. Intolérance et/ou hypersensibilité connue à l'un des excipients contenus dans la formulation utilisée dans l'étude ;
16. Veines inadaptées aux ponctions veineuses répétées ;
17. Gros buveur de caféine ;
18. Pour les femmes uniquement : femmes enceintes ou allaitantes, la grossesse étant définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire de gonadotrophine chorionique chorionique humaine sérique positif. Un test de grossesse sérique doit être effectué lors du dépistage et un test de grossesse urinaire doit être effectué avant la randomisation ;
19. Utilisation de tout type d'appareils électroniques pour fumer dans les 6 mois précédant le dépistage.

Sujets BE Critères d'intégration :

1. Consentement éclairé signé et daté obtenu avant toute procédure liée à l'étude ;
2. Sujet de sexe masculin ou féminin âgé de ≥ 18 ans et ≤ 80 ans au moment du dépistage ;
3. Antécédents cliniques compatibles avec un BE (toux, production chronique d'expectorations et/ou infections respiratoires récurrentes) confirmés par une tomodensitométrie thoracique (TDM) démontrant un BE affectant 1 ou plusieurs lobes (la confirmation peut être basée sur un scanner thoracique antérieur) ; les sujets dont les enregistrements d'images radiographiques thoraciques antérieures ne sont pas disponibles subiront un scanner thoracique pendant le dépistage ;
4. VEMS post-bronchodilatateur ≥ 50 % de la valeur prédite lors du dépistage ;
5. Si vous recevez actuellement un traitement contre l'EB, ce traitement doit être administré à une dose stable ;
6. Sujets dans un état clinique stable sans exacerbation de l'EB pendant au moins 4 semaines avant la randomisation. Une exacerbation pulmonaire est définie comme une détérioration d'au moins trois des symptômes clés pendant au moins 48 heures (toux, volume et/ou consistance des crachats, purulence des crachats, essoufflement et/ou tolérance à l'effort, fatigue et/ou malaise, hémoptysie) ET un traitement antibiotique prescrit par un clinicien ;
7. Signes vitaux dans les limites normales lors du dépistage et avant la randomisation : PAD ≥40 et ≤89 mmHg et PAS ≥90 et ≤150 mmHg ; température corporelle <37,5°C ;
8. Capacité à comprendre les procédures d'étude et les risques impliqués, et capacité à être formé pour utiliser correctement les inhalateurs et à générer suffisamment de PIF (au moins 40 L/min) à l'aide du réglage In-Check Dial selon la résistance de l'inhalateur « GenuAir », lors du dépistage ;
9. Sujets masculins disposés à utiliser un préservatif masculin tout au long de l'étude s'ils ont des partenaires WOCBP ; les sujets masculins avec des partenaires non-WOCBP ou stériles n'ont pas d'exigences en matière de contraception ;
10. Les sujets féminins (si WOCBP) et/ou leurs partenaires (si fertiles) doivent être disposés à utiliser une méthode contraceptive très efficace, de préférence avec une faible dépendance de l'utilisateur, tout au long de l'étude ; les sujets féminins qui ne sont pas WOCBP ou qui ont des partenaires non fertiles n'ont pas d'exigences en matière de contraception.

Sujets BE Critères d'exclusion :

1. Antécédents d'une comorbidité chronique instable ou incontrôlée cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait confondre les résultats de l'étude ou poser un risque supplémentaire lors de l'administration du médicament à l'étude au sujet ;
2. Infection symptomatique aiguë des voies respiratoires qui constitue une augmentation par rapport à la valeur de base du sujet, selon le jugement de l'investigateur, dans les 4 semaines précédant la randomisation ;
3. ECG à 12 dérivations anormal et cliniquement significatif lors du dépistage ou avant la randomisation qui entraîne un problème médical actif, ce qui peut avoir un impact sur la sécurité du sujet, selon le jugement de l'investigateur. Les sujets masculins avec un QTcF > 450 ms et les sujets féminins avec un QTcF > 470 ms ne peuvent pas être inscrits ;
4. Valeurs de laboratoire anormales cliniquement significatives lors du dépistage qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent mettre le sujet en danger en participant à l'étude, ou interférer avec le traitement ou l'évaluation du sujet, ou influencer les résultats de l'étude ;
5. Participation à une autre étude clinique, dans laquelle le médicament expérimental a été reçu moins de 30 jours ou moins de 5 demi-vies du produit administré précédemment (selon la période la plus longue) avant le dépistage ; la participation à une autre étude clinique n'est pas non plus autorisée entre le dépistage et la randomisation ;
6. Diagnostic primaire d'asthme, tel que déterminé par l'investigateur ;
7. Diagnostic concomitant de mucoviscidose ;
8. Diagnostic de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) posé par un clinicien, avec obstruction des voies respiratoires (rapport VEMS/CVF post-bronchodilatateur <0,7) et antécédents de tabagisme d'au moins 10 paquets-années ; les sujets atteints de BPCO documentée mais sans obstruction des voies respiratoires ni antécédents de tabagisme seront autorisés ;
9. Fumeurs actuels ; les ex-fumeurs doivent avoir arrêté depuis au moins 1 an avant le dépistage (≥ 6 mois pour les appareils électroniques pour fumer) ;
10. Sujets présentant une infection active à mycobactéries tuberculeuses (TM) ou à mycobactéries non tuberculeuses (MNT) nécessitant ou recevant un traitement antibiotique, une aspergillose bronchopulmonaire allergique active nécessitant un traitement par corticostéroïdes ou un traitement antifongique, et/ou une maladie du tissu conjonctif (CTD) recevant un traitement immunosuppresseur équivalent à > 10 mg de prednisolone par jour ou une immunosuppression systémique ;
11. Diagnostic du déficit immunitaire commun variable (CVID) ou d'autres déficits immunitaires nécessitant un traitement par immunoglobulines, basé sur les antécédents du sujet ;
12. Diagnostic de la polyarthrite rhumatoïde ;
13. Tumeur maligne qui n'a pas été en rémission complète depuis au moins 1 an ou tout carcinome localisé non traité ;
14. Antécédents de transplantation d'organe solide/hématologique et traitement immunosuppresseur ;
15. Utilisation de tout antimicrobien (oral, inhalé ou intraveineux) dans les 4 semaines précédant la randomisation, sauf pour les sujets sous traitement stable avec des antibiotiques macrolides (pendant au moins 3 mois) ;
16. Antécédents médicaux d'arrêt d'un traitement inhalé antérieur en raison d'un bronchospasme ou d'une intolérance ;
17. Diagnostic documenté de COVID-19 dans les 4 semaines précédant la randomisation, ou complications/symptômes associés ;
18. Diagnostic du déficit en alpha-1-antitrypsine (AAT) défini comme un taux sérique d'AAT <110 mg/dL ; un résultat de test préalable du taux sérique d'AAT pour confirmer le diagnostic sera acceptable. Dans le cas où un résultat antérieur n'est pas disponible, un nouveau test sera effectué pendant la période de sélection et le résultat sera pris en compte pour l'éligibilité lors de la randomisation.
19. Traitement avec des médicaments concomitants interdits ou si le sujet est censé prendre des médicaments concomitants interdits pendant l'étude ;
20. Sujets traités avec des anticorps monoclonaux (AcM) pour toute affection respiratoire ;
21. Sujets avec traction BE ;
22. Pour les femmes uniquement : femmes enceintes ou allaitantes, la grossesse étant définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire de gonadotrophine chorionique chorionique humaine sérique positif. Un test de grossesse sérique doit être effectué lors du dépistage et un test de grossesse urinaire doit être effectué avant la randomisation ;
23. Résultats sérologiques VIH1 ou VIH2 positifs au dépistage ;
24. Résultats sérologiques de l'hépatite qui indiquent une hépatite B ou VHC aiguë ou chronique lors du dépistage ;
25. IMC ≤ 17 kg/m2 au moment du dépistage.

La partie II BE soumet des critères d'inclusion supplémentaires :

11. Sujets qui produisent quotidiennement des crachats et qui sont capables de fournir au moins un échantillon d'expectorations spontanées lors du dépistage et deux échantillons d'expectorations avant la randomisation ;

12. Sujets avec une culture bactérienne d'expectorations positive dans un laboratoire local lors du dépistage. Un résultat positif pour tout agent pathogène sera accepté pour l'éligibilité.