Studio HNEi di Fase I/IIa

Criteri di inclusione dell'alta tensione:

1. Consenso informato firmato e datato ottenuto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio;
2. Soggetti sani di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 e ≤ 60 anni allo screening;
3. Capacità di comprendere le procedure dello studio e i rischi connessi e di essere addestrato a utilizzare correttamente gli inalatori e a generare un flusso inspiratorio di picco (PIF) sufficiente (almeno 40 L/min) utilizzando il set In-Check Dial come per l'inalatore "GenuAir" resistenza, allo screening;
4. Indice di massa corporea (BMI) ≥18 e ≤35 kg/m2 allo screening;
5. Non fumatori o ex fumatori che hanno fumato <5 pacchetti-anno e hanno smesso di fumare >1 anno prima dello screening;
6. Buono stato fisico e mentale, determinato mediante valutazione dell'anamnesi medica e esame clinico, allo screening e prima della randomizzazione;
7. Segni vitali entro i limiti normali allo screening e prima della randomizzazione: pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥40 e ≤89 mmHg e pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥90 e ≤139 mmHg; temperatura corporea <37,5°C;
8. Elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni triplicato considerato normale (40 ≤ frequenza cardiaca ≤ 110 bpm, 120 ms ≤ PR ≤ 210 ms, QRS ≤ 120 ms, intervallo QT corretto secondo Fridericia [QTcF] ≤ 450 ms per i maschi e QTcF ≤ 470 ms per le donne) allo screening e prima della randomizzazione;
9. Misurazioni della funzionalità polmonare entro i limiti allo screening e prima della randomizzazione: volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) >80% del previsto e rapporto FEV1/capacità vitale forzata (FVC) >0,70;
10. Soggetti di sesso maschile disposti a utilizzare un preservativo maschile durante lo studio se hanno partner donne in età fertile (WOCBP); i soggetti maschi con partner non WOCBP o che sono sterili non hanno requisiti di contraccezione;
11. I soggetti di sesso femminile (se WOCBP) e/o i loro partner (se fertili) devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace, preferibilmente con bassa dipendenza dall'utente, durante lo studio; i soggetti di sesso femminile che non sono WOCBP o che hanno partner non fertili non hanno requisiti di contraccezione.

Criteri di esclusione dell'alta tensione:

1. Partecipazione ad un altro studio clinico in cui è stato ricevuto il farmaco sperimentale e le ultime indagini sono state eseguite meno di 3 mesi prima della randomizzazione;
2. Disturbi respiratori, cardiaci, epatici, gastrointestinali, renali, endocrini, ematologici, metabolici, neurologici o psichiatrici clinicamente rilevanti e non controllati che potrebbero interferire con il completamento con successo di questo protocollo, secondo il giudizio dello sperimentatore;
3. Valori di laboratorio anormali clinicamente rilevanti allo screening che suggeriscono una malattia sconosciuta e che richiedono ulteriori indagini cliniche o che possono influire sulla sicurezza del soggetto o sulla valutazione dei risultati dello studio, secondo il giudizio dello sperimentatore;
4. Storia delle malattie respiratorie;
5. Risultati sierologici positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) 1 o HIV2 allo screening;
6. Risultati sierologici dell'epatite che indicano il virus dell'epatite B (HB) acuto o cronico o l'epatite C (HCV) allo screening;
7. Diagnosi documentata di malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) entro 2 settimane prima dello screening o prima della randomizzazione, o complicazioni/sintomi associati, che non si sono risolti entro 2 settimane prima dello screening;
8. Donazione di sangue o perdita di sangue (pari o superiore a 450 ml) meno di 2 mesi prima dello screening o prima della randomizzazione;
9. Enzimi epatici anormali allo screening o prima della randomizzazione (alanina aminotransferasi [ALT] o aspartato aminotransferasi [AST] o bilirubina: >1,5 volte il limite superiore della norma [ULN]);
10. Test delle urine positivo per la cotinina allo screening o prima della randomizzazione;
11. Storia documentata di abuso di alcol nei 12 mesi precedenti lo screening o test alcolemico positivo allo screening o prima della randomizzazione;
12. Storia documentata di abuso di farmaci nei 12 mesi precedenti lo screening o test antidroga positivo nelle urine allo screening o prima della randomizzazione;
13. Trattamento con farmaci concomitanti proibiti o se si prevede che il soggetto assuma farmaci concomitanti proibiti durante lo studio;
14. Presenza di qualsiasi infezione in corso o infezione precedente che si è risolta meno di 7 giorni prima dello screening o prima della randomizzazione;
15. Intolleranza nota e/o ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti contenuti nella formulazione utilizzata nello studio;
16. Vene inadatte alla venipuntura ripetuta;
17. Forte bevitore di caffeina;
18. Solo per le donne: donne in gravidanza o in allattamento, dove per gravidanza si intende lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermato da un test di laboratorio positivo alla gonadotropina corionica umana nel siero. Prima della randomizzazione deve essere eseguito un test di gravidanza sul siero allo screening e un test di gravidanza sulle urine;
19. Uso di qualsiasi tipo di dispositivo elettronico per fumare nei 6 mesi precedenti lo screening.

Criteri di inclusione dei soggetti BE:

1. Consenso informato firmato e datato ottenuto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio;
2. Soggetto maschio o femmina di età ≥ 18 e ≤ 80 anni allo screening;
3. Anamnesi clinica compatibile con BE (tosse, produzione cronica di espettorato e/o infezioni respiratorie ricorrenti) confermata dalla tomografia computerizzata (TC) del torace che dimostra BE che colpisce 1 o più lobi (la conferma può essere basata su una precedente TC del torace); i soggetti di cui non sono disponibili precedenti registrazioni di immagini radiografiche del torace saranno sottoposti a scansione TC del torace durante lo screening;
4. FEV1 post-broncodilatatore ≥50% del valore previsto allo screening;
5. Se si sta attualmente ricevendo un trattamento per BE, questo trattamento deve essere somministrato a una dose stabile;
6. Soggetti in condizioni cliniche stabili senza esacerbazione di BE per almeno 4 settimane prima della randomizzazione. Una riacutizzazione polmonare è definita come un peggioramento di tre o più dei sintomi chiave per almeno 48 ore (tosse, volume e/o consistenza dell'espettorato, purulenza dell'espettorato, dispnea e/o tolleranza all'esercizio fisico, affaticamento e/o malessere, emottisi) E un ciclo di antibiotici prescritto dal medico;
7. Segni vitali entro i limiti normali allo screening e prima della randomizzazione: DBP ≥40 e ≤89 mmHg e SBP ≥90 e ≤150 mmHg; temperatura corporea <37,5°C;
8. Capacità di comprendere le procedure dello studio e i rischi coinvolti, nonché di essere addestrato a utilizzare correttamente gli inalatori e a generare un PIF sufficiente (almeno 40 l/min) utilizzando il set In-Check Dial in base alla resistenza dell'inalatore "GenuAir", allo screening;
9. Soggetti maschi disposti a utilizzare un preservativo maschile durante lo studio se hanno partner WOCBP; i soggetti maschi con partner non WOCBP o che sono sterili non hanno requisiti di contraccezione;
10. I soggetti di sesso femminile (se WOCBP) e/o i loro partner (se fertili) devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace, preferibilmente con bassa dipendenza dall'utente, durante lo studio; i soggetti di sesso femminile che non sono WOCBP o che hanno partner non fertili non hanno requisiti di contraccezione.

Criteri di esclusione dei soggetti BE:

1. Storia di una comorbilità cronica instabile o non controllata clinicamente significativa che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe confondere i risultati dello studio o rappresentare un rischio aggiuntivo nella somministrazione del farmaco in studio al soggetto;
2. Infezione acuta sintomatica delle vie respiratorie che costituisce un aumento rispetto al basale del soggetto, secondo il giudizio dello sperimentatore, entro 4 settimane prima della randomizzazione;
3. ECG a 12 derivazioni anormale e clinicamente significativo allo screening o prima della randomizzazione che si traduce in un problema medico attivo, che può influire sulla sicurezza del soggetto, a giudizio dello sperimentatore. Non possono essere arruolati soggetti di sesso maschile con QTcF >450 ms e soggetti di sesso femminile con QTcF >470 ms;
4. Valori di laboratorio anormali clinicamente significativi allo screening che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero mettere a rischio il soggetto partecipando allo studio, o interferire con il trattamento o la valutazione del soggetto, o influenzare i risultati dello studio;
5. Partecipazione a un altro studio clinico, in cui il farmaco sperimentale è stato ricevuto meno di 30 giorni o meno di 5 emivite del prodotto somministrato in precedenza (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima dello screening; non è inoltre consentita la partecipazione ad un altro studio clinico tra lo screening e la randomizzazione;
6. Diagnosi primaria di asma, come determinato dallo sperimentatore;
7. Diagnosi concomitante di fibrosi cistica;
8. Diagnosi di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) fatta da un medico, con ostruzione del flusso aereo (rapporto FEV1/FVC post-broncodilatatore <0,7) e storia di fumo di almeno 10 pacchetti all'anno; saranno ammessi soggetti con BPCO documentata ma senza ostruzione del flusso aereo o storia di fumo;
9. Fumatori attuali; gli ex fumatori devono aver smesso di fumare per almeno 1 anno prima dello screening (≥6 mesi per i dispositivi elettronici per fumare);
10. Soggetti con un'infezione attiva da micobatteri tubercolari (TM) o da micobatteri non tubercolari (NTM) che richiedono o ricevono un trattamento antibiotico, un'aspergillosi broncopolmonare allergica attiva che richiede un trattamento con corticosteroidi o una terapia antifungina e/o una malattia del tessuto connettivo (CTD) che ricevono un trattamento immunosoppressivo equivalente a >10 mg di prednisolone al giorno o immunosoppressione sistemica;
11. Diagnosi di immunodeficienza comune variabile (CVID) o altre immunodeficienze che richiedono un trattamento con immunoglobuline, in base all'anamnesi del soggetto;
12. Diagnosi di artrite reumatoide;
13. Tumori maligni che non sono in remissione completa da almeno 1 anno o eventuali carcinomi localizzati non trattati;
14. Storia di trapianto di organi solidi/ematologici e terapia immunosoppressiva;
15. Uso di qualsiasi antimicrobico (orale, inalato o endovenoso) entro 4 settimane prima della randomizzazione, ad eccezione dei soggetti in trattamento stabile con antibiotici macrolidi (per almeno 3 mesi);
16. Anamnesi di interruzione di precedente terapia inalatoria a causa di broncospasmo o intolleranza;
17. Diagnosi documentata di COVID-19 entro 4 settimane prima della randomizzazione o complicazioni/sintomi associati;
18. Diagnosi di deficit di alfa-1-antitripsina (AAT) definito come livello sierico di AAT <110 mg/dL; sarà accettabile un risultato del test preliminare del livello sierico di AAT per confermare la diagnosi. Nel caso in cui un risultato precedente non sia disponibile, verrà eseguito un nuovo test durante il periodo di screening e il risultato verrà considerato per l'ammissibilità alla randomizzazione.
19. Trattamento con farmaci concomitanti proibiti o se si prevede che il soggetto assuma farmaci concomitanti proibiti durante lo studio;
20. Soggetti trattati con anticorpi monoclonali (mAb) per qualsiasi condizione respiratoria;
21. Soggetti con trazione BE;
22. Solo per le donne: donne in gravidanza o in allattamento, dove per gravidanza si intende lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermato da un test di laboratorio positivo alla gonadotropina corionica umana nel siero. Al momento dello screening deve essere eseguito un test di gravidanza sul siero e prima della randomizzazione deve essere eseguito un test di gravidanza sulle urine;
23. Risultati sierologici positivi per HIV1 o HIV2 allo screening;
24. Risultati sierologici dell'epatite che indicano HB o HCV acuto o cronico allo screening;
25. BMI ≤17 kg/m2 allo screening.

La Parte II BE prevede ulteriori criteri di inclusione:

11. Soggetti che producono regolarmente espettorato giornaliero e che sono in grado di fornire almeno un campione di espettorato spontaneo allo screening e due campioni di espettorato prima della randomizzazione;

12. Soggetti con coltura batterica positiva nell'espettorato in un laboratorio locale allo screening. Un risultato positivo per qualsiasi agente patogeno sarà accettato per l'idoneità.