Studie k pochopení účinku vícenásobných vzestupných dávek PF-07293893 u zdravých dospělých účastníků

Kritéria pro zařazení:

• Neplodné ženy a muži ve věku 18 až 65 let (kromě nepovinné části C, do které budou přijímáni pouze muži), včetně, v době podpisu MKN, kteří jsou zjevně zdraví, jak bylo stanoveno lékařským posouzením včetně anamnézy , fyzikální vyšetření, laboratorní testy a monitorování srdce.
• BMI 20-35 kg/m2; a celkovou tělesnou hmotností >45 kg (99 lb).
• Ochotný a schopný dodržet všechny plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy, úvahy o životním stylu a další studijní postupy. Schopný dát podepsaný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Důkaz nebo anamnéza klinicky významného hematologického, renálního, endokrinního, plicního, gastrointestinálního, kardiovaskulárního, jaterního, psychiatrického, neurologického, oftalmologického nebo alergického onemocnění (včetně lékových alergií, ale s výjimkou neléčených, asymptomatických, sezónních alergií v době dávkování).

Jakýkoli stav, který může ovlivnit absorpci léčiva (např. gastrektomie, cholecystektomie).

Anamnéza infekce HIV, hepatitidy B nebo hepatitidy C; pozitivní testy na HIV, HBsAg nebo HCVAb. Očkování proti hepatitidě B je povoleno.

• Jakýkoli zdravotní nebo psychiatrický stav včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek/chování nebo laboratorních abnormalit nebo jiných stavů, které mohou zvýšit riziko účasti ve studii nebo podle úsudku zkoušejícího učinit účastníka nevhodným pro studii.
• Pouze část C: Anamnéza nepravidelného vyprazdňování včetně syndromu dráždivého tračníku nebo častých epizod průjmu nebo zácpy definovaných méně než 1 stolicí v průměru za 2 dny nebo intolerancí laktózy.
• Užívání léků na předpis nebo bez předpisu a dietních a bylinných doplňků během 7 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studijní intervence s výjimkou středně silných/silných induktorů nebo inhibitorů CYP3A, které jsou zakázány do 14 dnů plus 5 poločasů před první dávkou studijní intervence.
• Předchozí podání s hodnoceným produktem (lék nebo vakcína) během 30 dnů (nebo jak je stanoveno místním požadavkem) nebo 5 poločasů před první dávkou studijní intervence použité v této studii (podle toho, co je delší). Účast na studiích jiných zkoumaných produktů (léku nebo vakcíny) kdykoli během jejich účasti v této studii.
• Předchozí expozice ošetření PF-07293893.
• Pozitivní test na drogy v moči.
• Screening TK vleže ≥140 mm Hg (systolický) nebo ≥90 mm Hg (diastolický) u účastníků <60 let; a ≥150/90 mm/Hg pro účastníky ve věku ≥60 let po alespoň 5 minutovém odpočinku vleže. Pokud je systolický TK ≥ 140 nebo 150 mm Hg (v závislosti na věku) nebo diastolický ≥ 90 mm Hg, TK by se měl opakovat ještě 2krát a k určení způsobilosti účastníka by se měl použít průměr ze 3 hodnot TK.
• Porucha funkce ledvin definovaná odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR) <75 ml/min/1,73 m². Vzhledem k tomu, že účastníci jsou ve věku 18 až 65 let, je doporučeným vzorcem 2021 Screat-based CKD-EPI eGFR.
• Standardní 12svodové EKG, které prokazuje klinicky relevantní abnormality, které mohou ovlivnit bezpečnost účastníka nebo interpretaci výsledků studie (např. QTcF >450 ms, kompletní LBBB, známky akutního nebo neurčitého infarktu myokardu, změny intervalu ST-T svědčící pro myokard ischemie, AV blokáda druhého nebo třetího stupně nebo závažné bradyarytmie nebo tachyarytmie). Pokud QTcF překročí 450 ms nebo QRS překročí 120 ms, EKG by se mělo zopakovat dvakrát a ke stanovení způsobilosti účastníka by se měl použít průměr 3 hodnot QTcF nebo QRS. Počítačově interpretované – EKG by měl před vyloučením účastníka přečíst lékař se zkušenostmi se čtením EKG.
• Účastníci s JAKOUKOLIV z následujících abnormalit v klinických laboratorních testech při screeningu, jak bylo hodnoceno laboratoří specifickou pro studii a potvrzeno jedním opakovaným testem, pokud je to považováno za nutné: ALT, AST, Bili ≥ 1,05 x ULN. účastníci s anamnézou Gilbertova syndromu mohou mít měřen přímý bilirubin a byli by způsobilí pro tuto studii za předpokladu, že hladina přímého bilirubinu je ≤ ULN.

CK > 2,5 x ULN.

• Anamnéza zneužívání alkoholu nebo nadměrného pití a/nebo jakéhokoli jiného nezákonného užívání drog nebo závislosti během 6 měsíců od screeningu. Nárazové pití je definováno jako vzor 5 (muži) a 4 (ženy) nebo více alkoholických nápojů během přibližně 2 hodin. Obecně platí, že příjem alkoholu by neměl překročit 14 jednotek za týden (1 jednotka = 8 uncí (240 ml) piva, 1 unce (30 ml) 40% lihoviny nebo 3 unce (90 ml) vína).
• Užívání tabáku nebo výrobků obsahujících nikotin v množství přesahujícím ekvivalent 5 cigaret/den nebo 2 žvýkání tabáku/den.
• Pouze část B: Historie citlivostní reakce na midazolam nebo kteroukoli složku přípravku.
• Zaměstnanci pracoviště zkoušejícího přímo zapojení do provádění studie a jejich rodinní příslušníci, pracovníci pracoviště jinak pod dohledem zkoušejícího a zaměstnanci pověření sponzorem a sponzorem přímo zapojení do provádění studie a jejich rodinní příslušníci.
• Pouze část D: Jakákoli kontraindikace zobrazování magnetickou rezonancí, včetně nekompatibilních kovových implantátů, těžké klaustrofobie nebo neschopnosti zůstat v klidu po dobu trvání skenování.