Badanie mające na celu zrozumienie wpływu wielokrotnych rosnących dawek PF-07293893 u zdrowych dorosłych uczestników

Kryteria przyjęcia:

• Kobiety nie mogące zajść w ciążę i mężczyźni w wieku od 18 do 65 lat (z wyjątkiem opcjonalnej Części C, do której rekrutowani będą wyłącznie mężczyźni), włącznie, w momencie podpisania ICD, którzy są całkowicie zdrowi, jak określono na podstawie oceny lekarskiej, w tym wywiadu lekarskiego , badanie fizykalne, badania laboratoryjne i monitorowanie pracy serca.
• BMI 20-35 kg/m2; i całkowitą masę ciała > 45 kg (99 funtów).
• Chęć i zdolność do przestrzegania wszystkich zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych, względów związanych ze stylem życia i innymi procedurami badawczymi. Potrafi wyrazić podpisaną świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia:

• Dowody lub historia klinicznie istotnej choroby hematologicznej, nerek, endokrynologicznej, płucnej, żołądkowo-jelitowej, sercowo-naczyniowej, wątroby, psychiatrycznej, neurologicznej, okulistycznej lub alergicznej (w tym alergii na leki, ale z wyłączeniem nieleczonych, bezobjawowych, sezonowych alergii w momencie dawkowania).

Każdy stan, który może wpływać na wchłanianie leku (np. wycięcie żołądka, cholecystektomia).

Historia zakażenia wirusem HIV, wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C; pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV, HBsAg lub HCVAb. Dozwolone jest szczepienie przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B.

• Wszelkie schorzenia lub stany psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli/zachowania samobójcze, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych lub inne stany, które mogą zwiększać ryzyko udziału w badaniu lub, w ocenie badacza, sprawić, że uczestnik nie będzie odpowiedni do badania.
• Tylko Część C: Nieregularne wypróżnienia w wywiadzie, w tym zespół jelita drażliwego lub częste epizody biegunki lub zaparcia definiowane jako mniej niż 1 wypróżnienie średnio na 2 dni lub nietolerancja laktozy.
• Stosowanie leków na receptę lub bez recepty oraz suplementów diety i ziół w ciągu 7 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed pierwszą dawką badaną, z wyjątkiem umiarkowanych/silnych induktorów lub inhibitorów CYP3A, które są zabronione w ciągu 14 dni plus 5 okresów półtrwania przed pierwszą dawką interwencji badawczej.
• Poprzednie podanie badanego produktu (leku lub szczepionki) w ciągu 30 dni (lub zgodnie z lokalnymi wymaganiami) lub 5 okresów półtrwania poprzedzających pierwszą dawkę badanej interwencji zastosowanej w tym badaniu (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy). Udział w badaniach innych badanych produktów (leku lub szczepionki) w dowolnym momencie ich udziału w tym badaniu.
• Poprzednia ekspozycja na leczenie PF-07293893.
• Pozytywny wynik testu na obecność narkotyków w moczu.
• Badanie przesiewowe w pozycji leżącej BP ≥140 mm Hg (skurczowe) lub ≥90 mm Hg (rozkurczowe) dla uczestników w wieku <60 lat; i ≥150/90 mmHg dla uczestników w wieku ≥60 lat, po co najmniej 5 minutach odpoczynku w pozycji leżącej. Jeśli skurczowe ciśnienie krwi wynosi ≥ 140 lub 150 mm Hg (w zależności od wieku) lub rozkurczowe ≥ 90 mm Hg, ciśnienie krwi należy powtórzyć jeszcze 2 razy, a do ustalenia kwalifikowalności uczestnika należy zastosować średnią z 3 wartości BP.
• Zaburzenia czynności nerek definiowane na podstawie szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR) <75 ml/min/1,73 m². Ponieważ uczestnicy mają od 18 do 65 lat, zalecaną formułą 2021 Screat eGFR CKD-EPI jest zalecana formuła.
• Standardowe 12-odprowadzeniowe EKG, które wykazuje klinicznie istotne nieprawidłowości, które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestnika lub interpretację wyników badania (np. QTcF > 450 ms, całkowity LBBB, objawy ostrego lub nieokreślonego zawału mięśnia sercowego, zmiany odstępu ST-T sugerujące zawał mięśnia sercowego niedokrwienie, blok AV drugiego lub trzeciego stopnia lub poważna bradyarytmia lub tachyarytmia). Jeżeli QTcF przekracza 450 ms lub QRS przekracza 120 ms, należy powtórzyć EKG dwukrotnie, a do określenia kwalifikowalności uczestnika należy zastosować średnią z 3 wartości QTcF lub QRS. Interpretacja komputerowa – zapis EKG powinien zostać ponownie przeczytany przez lekarza mającego doświadczenie w odczytywaniu zapisów EKG przed wykluczeniem uczestnika.
• Uczestnicy, u których podczas badania przesiewowego stwierdzono DOWOLNĄ z poniższych nieprawidłowości w klinicznych badaniach laboratoryjnych, ocenioną przez laboratorium prowadzące badanie i potwierdzoną pojedynczym powtórzeniem testu, jeśli zostanie to uznane za konieczne: AlAT, AspAT, Bili ≥ 1,05 x GGN. u uczestników, u których w przeszłości występował zespół Gilberta, można zmierzyć stężenie bilirubiny bezpośredniej i kwalifikować się do tego badania, pod warunkiem, że poziom bilirubiny bezpośredniej wynosi ≤ GGN.

CK > 2,5 x GGN.

• Historia nadużywania alkoholu lub upijania się i/lub używania lub uzależnienia od innych nielegalnych narkotyków w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego. Upijanie się definiuje się jako wypicie 5 (mężczyźni) i 4 (kobiety) lub więcej drinków alkoholowych w ciągu około 2 godzin. Ogólnie rzecz biorąc, spożycie alkoholu nie powinno przekraczać 14 jednostek tygodniowo (1 jednostka = 8 uncji (240 ml) piwa, 1 uncja (30 ml) 40% spirytusu lub 3 uncje (90 ml) wina).
• Używanie tytoniu lub wyrobów zawierających nikotynę w ilości przekraczającej równowartość 5 papierosów dziennie lub 2 żucia tytoniu dziennie.
• Tylko Część B: Historia reakcji nadwrażliwości na midazolam lub którykolwiek składnik preparatu.
• Personel ośrodka badacza bezpośrednio zaangażowany w prowadzenie badania i członkowie ich rodzin, personel ośrodka w inny sposób nadzorowany przez badacza oraz pracownicy sponsora i delegatów sponsora bezpośrednio zaangażowani w prowadzenie badania oraz członkowie ich rodzin.
• Tylko część D: Wszelkie przeciwwskazania do rezonansu magnetycznego, w tym niezgodne implanty metalowe, silna klaustrofobia lub niemożność pozostania w bezruchu przez cały czas trwania sesji skanowania.