En studie för att förstå effekten av flera stigande doser av PF-07293893 hos friska vuxna deltagare

Inklusionskriterier:

• Kvinnor i icke-fertil ålder och män i åldern 18 till 65 år (förutom valfri del C där endast män kommer att rekryteras), inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av ICD, som är öppet friska enligt medicinsk utvärdering inklusive medicinsk historia , fysisk undersökning, laboratorietester och hjärtövervakning.
• BMI på 20-35 kg/m2; och en total kroppsvikt >45 kg (99 lb).
• Vill och kan följa alla schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester, livsstilsöverväganden och andra studieprocedurer. Kan ge undertecknat informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Bevis eller historia av kliniskt signifikanta hematologiska, renala, endokrina, pulmonella, gastrointestinala, kardiovaskulära, hepatiska, psykiatriska, neurologiska, oftalmologiska eller allergiska sjukdomar (inklusive läkemedelsallergier, men exklusive obehandlade, asymtomatiska, säsongsbetonade allergier vid tidpunkten för dosering).

Alla tillstånd som kan påverka läkemedelsabsorptionen (t.ex. gastrektomi, kolecystektomi).

Historik av HIV-infektion, hepatit B eller hepatit C; positiv testning för HIV, HBsAg eller HCVAb. Hepatit B-vaccination är tillåten.

• Alla medicinska eller psykiatriska tillstånd inklusive nyligen (inom det senaste året) eller aktiva självmordstankar/beteende eller laboratorieavvikelser eller andra tillstånd som kan öka risken för studiedeltagande eller, enligt utredarens bedömning, göra deltagaren olämplig för studien.
• Endast del C: Historik av oregelbundna tarmrörelser inklusive irritabel tarmsyndrom eller frekventa episoder av diarré eller förstoppning definierad av mindre än 1 tarmrörelse i genomsnitt per 2 dagar eller laktosintolerans.
• Användning av receptbelagda eller receptfria läkemedel och kosttillskott och växtbaserade kosttillskott inom 7 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studieinterventionen med undantag för måttliga/starka CYP3A-inducerare eller hämmare som är förbjudna inom 14 dagar plus 5 halveringstider före den första dosen av studieintervention.
• Tidigare administrering med en prövningsprodukt (läkemedel eller vaccin) inom 30 dagar (eller enligt lokala krav) eller 5 halveringstider före den första dosen av studieintervention som användes i denna studie (beroende på vilket som är längre). Deltagande i studier av andra prövningsprodukter (läkemedel eller vaccin) när som helst under deras deltagande i denna studie.
• Tidigare exponering för PF-07293893 behandling.
• Ett positivt urindrogtest.
• Screening av ryggläge ≥140 mm Hg (systoliskt) eller ≥90 mm Hg (diastoliskt) för deltagare <60 år; och ≥150/90 mm/Hg för deltagare ≥60 år, efter minst 5 minuters liggande vila. Om systoliskt blodtryck är ≥ 140 eller 150 mm Hg (baserat på ålder) eller diastoliskt ≥ 90 mm Hg, bör blodtrycket upprepas 2 gånger till och medelvärdet av de 3 blodtrycksvärdena bör användas för att bestämma deltagarens behörighet.
• Nedsatt njurfunktion som definieras av en uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) <75 ml/min/1,73 m². Eftersom deltagarna är 18 år till 65 år är 2021 Screat-baserad CKD-EPI eGFR den rekommenderade formeln.
• Standard 12-avlednings-EKG som visar kliniskt relevanta avvikelser som kan påverka deltagarnas säkerhet eller tolkning av studieresultat (t.ex. QTcF >450 ms, fullständig LBBB, tecken på en akut eller obestämd hjärtinfarkt, ST-T-intervallförändringar som tyder på myokardial ischemi, andra eller tredje gradens AV-block eller allvarliga bradyarytmier eller takyarytmier). Om QTcF överstiger 450 ms, eller QRS överstiger 120 ms, ska EKG:et upprepas två gånger och medelvärdet av de 3 QTcF- eller QRS-värdena används för att fastställa deltagarens behörighet. Datortolkade EKG ska överläses av en läkare med erfarenhet av att läsa EKG innan en deltagare utesluts.
• Deltagare med NÅGON av följande avvikelser i kliniska laboratorietester vid screening, bedömda av det studiespecifika laboratoriet och bekräftade med ett enda upprepat test, om det anses nödvändigt: ALAT, ASAT, Bili ≥ 1,05 x ULN. deltagare med Gilberts syndrom i anamnesen kan få direkt bilirubin mätt och skulle vara berättigade till denna studie förutsatt att den direkta bilirubinnivån är ≤ ULN.

CK > 2,5 x ULN.

• Historik av alkoholmissbruk eller hetskonsumtion och/eller annan olaglig droganvändning eller -beroende inom 6 månader efter screening. Berusningsdrickande definieras som ett mönster av 5 (manliga) och 4 (kvinnliga) eller fler alkoholhaltiga drycker på cirka 2 timmar. Som en allmän regel bör alkoholintaget inte överstiga 14 enheter per vecka (1 enhet = 8 ounce (240 ml) öl, 1 ounce (30 ml) 40 % sprit eller 3 ounce (90 ml) vin).
• Användning av tobak eller nikotinhaltiga produkter som överstiger motsvarande 5 cigaretter/dag eller 2 tuggar tobak/dag.
• Endast del B: Tidigare känslighetsreaktioner mot midazolam eller någon av formuleringskomponenterna.
• Utredarplatspersonal som är direkt involverad i genomförandet av studien och deras familjemedlemmar, platspersonal som annars övervakas av utredaren och sponsor- och sponsordelegerade anställda som är direkt involverade i genomförandet av studien och deras familjemedlemmar.
• Endast del D: Alla kontraindikationer mot magnetisk resonanstomografi, inklusive icke-kompatibla metallimplantat, svår klaustrofobi eller oförmåga att förbli stilla under skanningssessionen.