Eine Studie zum Verständnis der Wirkung mehrerer aufsteigender Dosen von PF-07293893 bei gesunden erwachsenen Teilnehmern

Einschlusskriterien:

• Frauen im nicht gebärfähigen Alter und Männer im Alter von 18 bis 65 Jahren (mit Ausnahme des optionalen Teils C, in dem nur Männer rekrutiert werden), einschließlich, zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICD, die gemäß ärztlicher Untersuchung einschließlich Krankengeschichte augenscheinlich gesund sind , körperliche Untersuchung, Labortests und Herzüberwachung.
• BMI von 20-35 kg/m2; und ein Gesamtkörpergewicht > 45 kg (99 lb).
• Bereit und in der Lage, alle geplanten Besuche, Behandlungspläne, Labortests, Lebensstilüberlegungen und andere Studienverfahren einzuhalten. Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben.

Ausschlusskriterien:

• Hinweise oder Vorgeschichte einer klinisch signifikanten hämatologischen, renalen, endokrinen, pulmonalen, gastrointestinalen, kardiovaskulären, hepatischen, psychiatrischen, neurologischen, ophthalmologischen oder allergischen Erkrankung (einschließlich Arzneimittelallergien, jedoch ausgenommen unbehandelte, asymptomatische, saisonale Allergien zum Zeitpunkt der Dosierung).

Jeder Zustand, der möglicherweise die Arzneimittelabsorption beeinträchtigt (z. B. Gastrektomie, Cholezystektomie).

Vorgeschichte einer HIV-Infektion, Hepatitis B oder Hepatitis C; positiver Test auf HIV, HBsAg oder HCVAb. Eine Impfung gegen Hepatitis B ist erlaubt.

• Jeder medizinische oder psychiatrische Zustand, einschließlich neuer (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Selbstmordgedanken/-verhaltens oder Laboranomalien oder anderer Zustände, die das Risiko einer Studienteilnahme erhöhen oder nach Einschätzung des Prüfarztes dazu führen können, dass der Teilnehmer für die Studie ungeeignet ist.
• Nur Teil C: Anamnese mit unregelmäßigem Stuhlgang, einschließlich Reizdarmsyndrom oder häufigen Durchfall- oder Verstopfungsepisoden, definiert durch weniger als durchschnittlich 1 Stuhlgang pro 2 Tage oder Laktoseintoleranz.
• Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten sowie Nahrungs- und Kräuterzusätzen innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis der Studienintervention, mit Ausnahme von mäßigen/starken CYP3A-Induktoren oder -Inhibitoren, die innerhalb von 14 Tagen und mehr verboten sind 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis der Studienintervention.
• Vorherige Verabreichung eines Prüfpräparats (Arzneimittel oder Impfstoff) innerhalb von 30 Tagen (oder gemäß den örtlichen Anforderungen) oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis der in dieser Studie verwendeten Studienintervention (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist). Teilnahme an Studien zu anderen Prüfprodukten (Arzneimittel oder Impfstoff) jederzeit während ihrer Teilnahme an dieser Studie.
• Vorherige Exposition gegenüber der Behandlung mit PF-07293893.
• Ein positiver Drogentest im Urin.
• Screening des Blutdrucks in Rückenlage ≥140 mm Hg (systolisch) oder ≥90 mm Hg (diastolisch) für Teilnehmer <60 Jahre; und ≥ 150/90 mm/Hg für Teilnehmer ≥ 60 Jahre, nach mindestens 5 Minuten Ruhe auf dem Rücken. Wenn der systolische Blutdruck ≥ 140 oder 150 mm Hg (je nach Alter) oder der diastolische ≥ 90 mm Hg beträgt, sollte der Blutdruck noch zweimal wiederholt werden und der Durchschnitt der 3 Blutdruckwerte sollte verwendet werden, um die Eignung des Teilnehmers zu bestimmen.
• Nierenfunktionsstörung, definiert durch eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <75 ml/min/1,73 m². Da die Teilnehmer zwischen 18 und 65 Jahre alt sind, ist die Screat-basierte CKD-EPI eGFR 2021 die empfohlene Formel.
• Standardmäßiges 12-Kanal-EKG, das klinisch relevante Anomalien zeigt, die die Sicherheit der Teilnehmer oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können (z. B. QTcF > 450 ms, vollständiger LBBB, Anzeichen eines akuten oder unbestimmten Myokardinfarkts, Veränderungen des ST-T-Intervalls, die auf einen Myokardinfarkt hinweisen Ischämie, AV-Block zweiten oder dritten Grades oder schwere Bradyarrhythmien oder Tachyarrhythmien). Wenn QTcF 450 ms oder QRS 120 ms überschreitet, sollte das EKG zweimal wiederholt werden und der Durchschnitt der 3 QTcF- oder QRS-Werte verwendet werden, um die Eignung des Teilnehmers zu bestimmen. Computerinterpretierte EKGs sollten von einem Arzt mit Erfahrung im Lesen von EKGs überprüft werden, bevor ein Teilnehmer ausgeschlossen wird.
• Teilnehmer mit EINER der folgenden Anomalien in klinischen Labortests beim Screening, wie vom studienspezifischen Labor beurteilt und durch einen einzigen Wiederholungstest bestätigt, falls dies als notwendig erachtet wird: ALT, AST, Bili ≥ 1,05 x ULN. Bei Teilnehmern mit einem Gilbert-Syndrom in der Vorgeschichte kann möglicherweise direktes Bilirubin gemessen werden und sie wären für diese Studie geeignet, sofern der direkte Bilirubinspiegel ≤ ULN ist.

CK > 2,5 x ULN.

• Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch oder Rauschtrinken und/oder sonstigem illegalen Drogenkonsum oder -abhängigkeit innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening. Als Rauschtrinken bezeichnet man ein Muster von 5 (Männern) bzw. 4 (Frauen) oder mehr alkoholischen Getränken innerhalb von etwa 2 Stunden. Als allgemeine Regel gilt, dass der Alkoholkonsum 14 Einheiten pro Woche nicht überschreiten sollte (1 Einheit = 8 Unzen (240 ml) Bier, 1 Unze (30 ml) 40 %ige Spirituose oder 3 Unzen (90 ml) Wein).
• Konsum von Tabak oder nikotinhaltigen Produkten über dem Äquivalent von 5 Zigaretten/Tag oder 2 Kautabak/Tag.
• Nur Teil B: Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Midazolam oder einen der Formulierungsbestandteile.
• Mitarbeiter des Prüfzentrums, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind, und deren Familienangehörige, Mitarbeiter des Prüfzentrums, die anderweitig vom Prüfarzt beaufsichtigt werden, sowie Mitarbeiter des Sponsors und Sponsordelegierten, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind, und deren Familienangehörige.
• Nur Teil D: Alle Kontraindikationen für die Magnetresonanztomographie, einschließlich nicht kompatibler Metallimplantate, schwerer Klaustrophobie oder der Unfähigkeit, während der Scan-Sitzung still zu bleiben.