Předtransplantační čištění a potransplantační udržovací terapie řízená MRD s elranatamabem u pacientů s vysoce rizikovým mnohočetným myelomem

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti způsobilí k transplantaci s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem (NDMM).
2. Vysoce rizikový mnohočetný myelom*
3. Účastníci s odpovědí onemocnění ≥ PR na indukční terapii
4. Věk ≥ 18 a ≤ 75. Neanglicky mluvící účastníci jsou způsobilí.
5. Karnofského výkonnostní stav ≥70 (příloha A).
6. Přiměřená funkce jater (celkový bilirubin ≤1,5X ULN; ALT ≤2,5X ULN)
7. Odhadovaná clearance kreatininu ≥40 ml/min. Clearance kreatininu může být vypočtena pomocí Cockcroft-Gaulta, odhadované rychlosti glomerulární filtrace (Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]) nebo vzorce Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)). *
8. Účastník souhlasí s tím, že nebude darovat krev během užívání lenalidomidu a po dobu 28 dnů po ukončení užívání lenalidomidu.
9. Účastník souhlasí se zařazením do programu lenalidomide REMS.

10. Ženy ve fertilním věku (WOCPB) se musí zdržet heterosexuálního styku nebo souhlasit s použitím antikoncepční metody, která je vysoce účinná (s mírou selhání <1 % ročně), nejlépe s nízkou uživatelskou závislostí (jak je popsáno v příloze B). plus jednu další účinnou metodu nejméně 28 dnů před zahájením léčby, během období intervence, nejméně 28 dnů po poslední dávce lenalidomidu a nejméně 4 měsíce po poslední dávce elranatamabu, a souhlasí s tím, že nebude darovat vajíčka (vajíčka, oocyty) pro reprodukci během tohoto období. Zkoušející by měl vyhodnotit účinnost antikoncepční metody ve vztahu k první dávce studijní intervence. WOCBP musí mít negativní vysoce citlivý těhotenský test v séru (jak to vyžadují místní předpisy) během 10–14 dnů a také během 24 hodin před první dávkou studijní intervence.

    Neplodnost je definována následovně (z jiných než zdravotních důvodů):

    • ≥ 45 let a neměla menstruaci déle než 1 rok.
    • Účastníci, kteří měli amenoreu po dobu < 2 let bez anamnézy hysterektomie a ooforektomie, musí mít při screeningovém vyhodnocení hodnotu folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí.
    • Post-hysterektomie, post-bilaterální ooforektomie nebo post-tubální ligace.

11. Mužský účastník souhlasí s používáním antikoncepce, která by měla být v souladu s institucionálními směrnicemi týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií.

    • Mužští účastníci se mohou zúčastnit, pokud během intervenčního období a po dobu 1 (pro lenalidomid) až 4 (pro elranatamab) měsíců po poslední dávce studijní léčby souhlasí s následujícím, aby bylo možné odstranit jakékoli změněné spermie: - Zdržet se darování spermií během léčby (včetně přerušení dávkování) a 4 týdny po jejich poslední dávce lenalidomidu a 4 měsíce po poslední dávce elranatamabu.

    PLUS buď:

    • Zdržovat se heterosexuálního styku jako svého preferovaného a obvyklého životního stylu (abstinovat dlouhodobě a trvale) a souhlasit s tím, že abstinenci zůstanete. NEBO
    • Musíte souhlasit s používáním antikoncepce/bariéry, jak je podrobně uvedeno v příloze B. *Definice vysoce rizikového a ultra vysoce rizikového MM15:

    • Vysoce rizikový MM:

      o Přítomnost vysoce rizikové chromozomální abnormality (HRCA) včetně: delece 17p13; t(4;14); t(14;16); t(14;20); Zisk nebo zesílení 1q pomocí FISH.

    • Ultra vysoce rizikové MM

      • Přítomnost ≥2 HRCA.

    Kritéria vyloučení:

    • Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako elranatamab nebo jiné látky použité ve studii.

    • Lékové interakce (Zakázáno, pokud to není z lékařského hlediska nezbytné):

    A. Při projektovaných klinických dávkách se očekává TMDD (target mediated drug disposition) elranatamabu. Pokud souběžná medikace změní cílovou expresi, může to potenciálně ovlivnit PK elranatamabu. Léky jako anti-thymocytární globulin (ATG) mohou vyčerpat T-buňky a mohou potenciálně ovlivnit PK léků zaměřených na CD3. b. Bylo prokázáno, že elranatamab zvyšuje aktivaci T-buněk a indukuje produkci cytokinů (včetně IL-2, IL-6, IL-10, TNF-alfa a IFN-gama). Ukázalo se, že cytokiny modulují expresi enzymů a transportérů CYP, a proto elranatamab může potenciálně ovlivnit hladiny exprese enzymu CYP a transportéru a následně modulovat clearance souběžně podávaných léků, které jsou substráty pro tyto enzymy nebo transportéry. Při podávání elranatamabu je důležité dbát opatrnosti při souběžné medikaci, zejména s těmi, které jsou citlivými substráty enzymového systému cytochromu P450 (CYP) a mají úzký terapeutický index. Ke zvýšené expozici substrátům CYP pravděpodobně dojde po první dávce elranatamabu 1. den a až 14 dní po dávce 32 mg 4. den a během a po CRS. Příklady takových léků zahrnují cyklosporin. Během tohoto kritického okna je nutné pečlivě sledovat toxicitu nebo koncentrace těchto současně podávaných léků. Je-li to nutné, je třeba zvážit úpravu dávkování těchto současně podávaných léků, aby byla zajištěna bezpečnost pacienta. C. Enzymový systém cytochromu P450 (CYP) je zodpovědný za metabolismus velkého množství léků. Níže jsou uvedeny příklady léků metabolizovaných specifickými enzymy CYP, které by mohly být ovlivněny, pokud elranatamab změní aktivitu nebo expresi těchto enzymů. Při užívání těchto léků buďte opatrní: i. Substráty CYP2C9:

1. - Warfarin
2. - Fenytoin
3. - Celecoxib
4. - Losartan II. Substráty CYP3A4:

1. - Statiny: simvastatin, atorvastatin, lovastatin
2. - Inhibitory kalcineurinu: cyklosporin, takrolimus
3. - Antiretrovirová léčiva: ritonavir, saquinavir, nelfinavir
4. - Benzodiazepiny: diazepam, alprazolam
5. - Blokátory kalciových kanálů: nifedipin, verapamil, diltiazem
6. - Makrolidová antibiotika: erythromycin, klarithromycin iii. Substráty CYP2D6:

1. - Antipsychotika: aripiprazol, risperidon, haloperidol
2. - Tricyklická antidepresiva: amitriptylin, nortriptylin, imipramin
3. - Beta-blokátory: metoprolol, propranolol, karvedilol
4. - Kodein
5. - Tamoxifen iv. Substráty CYP1A2:

1. - Theofylin 2. - Fluvoxamin 3. - Klozapin v. substráty CYP2C19:

1. - Omeprazol
2. - Citalopram

3. - Diazepam d. U účastníků užívajících digoxin pravidelně sledujte plazmatické hladiny digoxinu při současném užívání lenalidomidu. Další informace viz lenalidomid USPI.

   • Progresivní onemocnění v anamnéze kdykoli před zahájením údržby.

   • Účastníci s nesekrečním MM (žádné měřitelné onemocnění na elektroforéze a imunofixaci). Způsobilí budou účastníci s měřitelnou chorobou na PET skenu nebo kostní dřeni.

   • Účastníci s Waldenströmsovou makroglobulinémií.

   • Účastníci se syndromem POEMS.

   • Účastníci s doutnajícím MM (kritéria IMWG)

   • Účastníci s plazmatickou leukémií.

   • Účastníci se standardním rizikem MM.

   • Účastníci s relabujícím a/nebo refrakterním MM.

   • Účastník nesmí mít aktivní ledvinové onemocnění (infekce, nutnost dialýzy nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ovlivnit bezpečnost účastníka). Účastníci s izolovanou proteinurií v důsledku MM jsou způsobilí, pokud splňují kritéria pro zařazení.

   • Účastník nesmí mít aktuální nestabilní onemocnění jater nebo žlučových cest, které je definováno přítomností ascitu, encefalopatie, koagulopatie, jícnových nebo žaludečních varixů, přetrvávající žloutenky nebo cirhózy. Poznámka: Stabilní necirhotické chronické onemocnění jater (včetně Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů) nebo hepatobiliární postižení malignity je přijatelné, pokud jinak splňují vstupní kritéria.

   • Nekontrolované a aktivní plicní onemocnění.

   • Účastník nesmí použít hodnocený lék nebo schválenou systémovou antimyelomovou terapii (včetně systémových steroidů) během 14 dnů nebo pěti poločasů, podle toho, co je kratší, před první dávkou studovaného léku.

   • Účastník nesmí mít žádné známky aktivního slizničního nebo vnitřního krvácení.

   • Účastník nesmí mít nekontrolovanou infekci.

   • Účastník nesmí mít známky kardiovaskulárního rizika, včetně některého z následujících:

   • Důkazy o současných klinicky významných nekontrolovaných arytmiích, včetně klinicky významných abnormalit EKG, jako je 2. stupeň (Mobitz typ II) nebo 3. stupeň atrioventrikulární (AV) blokáda.
   • Anamnéza infarktu myokardu, akutních koronárních syndromů (včetně nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky nebo stentování nebo bypassu do tří (3) měsíců od screeningu.
   • Srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association.16
   • Nekontrolovaná hypertenze (krevní tlak, který zůstává nad cílovou hodnotou navzdory současnému užívání tří skupin antihypertenziv). • Účastník nesmí mít infekci HIV. • Účastník nesmí mít aktivní infekci hepatitidou B a/nebo C. • Účastník nesmí mít jiné invazivní malignity, než je onemocnění, které je předmětem studie, pokud druhá malignita není lékařsky stabilní po dobu alespoň 2 let a podle názoru hlavních zkoušejících neovlivní hodnocení účinků léčby v klinických studiích na aktuálně cílená malignita. Účastníci s kurativním způsobem léčeným nemelanomovým karcinomem kůže mohou být zařazeni bez omezení na 2 roky. • Účastnice nesmí být těhotné nebo kojící. • Pacienti s kognitivními poruchami a/nebo s jakýmkoli závažným nestabilním preexistujícím zdravotním stavem nebo psychiatrickou poruchou, která může narušovat bezpečnost nebo získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie.