Purga pre-trapianto e terapia di mantenimento guidata dalla MRD post-trapianto con elranatamab in pazienti con mieloma multiplo ad alto rischio

Criterio di inclusione:

1. Pazienti idonei al trapianto con mieloma multiplo di nuova diagnosi (NDMM).
2. Mieloma multiplo ad alto rischio*
3. Partecipanti con risposta alla malattia ≥ PR alla terapia di induzione
4. Età ≥ 18 e ≤ 75. Sono ammessi i partecipanti che non parlano inglese.
5. Performance status Karnofsky ≥70 (Appendice A).
6. Funzionalità epatica adeguata (bilirubina totale ≤1,5 ​​volte ULN; ALT ≤2,5 volte ULN)
7. Clearance stimata della creatinina ≥ 40 ml/min. La clearance della creatinina può essere calcolata utilizzando Cockcroft-Gault, velocità di filtrazione glomerulare stimata (Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]) o la formula Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)). *
8. Il partecipante accetta di non donare il sangue durante l'assunzione di lenalidomide e per 28 giorni dopo l'interruzione della lenalidomide.
9. Il partecipante accetta di iscriversi al programma REMS con lenalidomide.

10. Le donne in età fertile (WOCPB) devono astenersi da rapporti eterosessuali o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento <1% all'anno), preferibilmente con bassa dipendenza dell'utente (come descritto nell'Appendice B) , più un ulteriore metodo efficace almeno 28 giorni prima di iniziare la terapia, durante il periodo di intervento, almeno 28 giorni dopo l'ultima dose di lenalidomide e almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di elranatamab, e accetta di non donare ovociti (ovuli, ovociti) per la riproduzione durante questo periodo. Lo sperimentatore dovrà valutare l'efficacia del metodo contraccettivo in relazione alla prima dose dell'intervento in studio. Una WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero altamente sensibile negativo (come richiesto dalle normative locali) entro 10-14 giorni e anche entro 24 ore prima della prima dose dell'intervento in studio.

    Il potenziale non fertile è definito come segue (per ragioni diverse da quelle mediche):

    • ≥ 45 anni di età e non ha avuto mestruazioni da > 1 anno.
    • Le partecipanti che soffrono di amenorrea da <2 anni senza una storia di isterectomia e ovariectomia devono avere un valore dell'ormone follicolo-stimolante nell'intervallo postmenopausale al momento della valutazione dello screening.
    • Post-isterectomia, post-ovariectomia bilaterale o legatura post-tubarica.

11. Il partecipante maschio accetta l'uso di contraccettivi che dovrebbe essere coerente con le linee guida istituzionali relative ai metodi contraccettivi per i partecipanti agli studi clinici.

    • I partecipanti di sesso maschile sono idonei a partecipare se accettano quanto segue durante il periodo di intervento e da 1 (per lenalidomide) a 4 (per elranatamab) mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio per consentire l'eliminazione di eventuali spermatozoi alterati: - Astenersi dalla donazione sperma durante il trattamento (comprese le interruzioni della dose) e per 4 settimane dopo l’ultima dose di lenalidomide e 4 mesi dopo l’ultima dose di elranatamab.

    INOLTRE, o:

    • Astenersi dai rapporti eterosessuali come stile di vita abituale e preferito (astinenza a lungo termine e persistente) e accettare di rimanere astinenti. O
    • Deve accettare di utilizzare contraccettivi/barriere come dettagliato nell'Appendice B. *Definizione di MM15 ad alto e altissimo rischio:

    • MM ad alto rischio:

      o Presenza di un'anomalia cromosomica ad alto rischio (HRCA) tra cui: delezione 17p13; t(4;14); t(14;16); t(14;20); Guadagno o amplificazione 1q mediante FISH.

    • MM ad altissimo rischio

      • Presenza di ≥2 HRCA.

    Criteri di esclusione:

    • Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile a elranatamab o ad altri agenti utilizzati nello studio.

    • Interazioni farmacologiche (vietate a meno che non siano considerate necessarie dal punto di vista medico):

    UN. Alle dosi cliniche previste, è previsto il TMDD (disposizione del farmaco mediata dal target) di elranatamab. Se un farmaco concomitante altera l’espressione target, ciò può potenzialmente avere un impatto sulla farmacocinetica di elranatamab. Farmaci come la globulina anti-timocita (ATG) possono esaurire le cellule T e possono potenzialmente avere un impatto sulla farmacocinetica dei farmaci che prendono di mira il CD3. B. È stato dimostrato che elranatamab aumenta l’attivazione delle cellule T e induce la produzione di citochine (tra cui IL-2, IL-6, IL-10, TNF-alfa e IFN-gamma). È stato dimostrato che le citochine modulano l’espressione degli enzimi e dei trasportatori CYP, pertanto elranatamab può potenzialmente influenzare i livelli di espressione degli enzimi e dei trasportatori CYP e di conseguenza modulare la clearance dei farmaci concomitanti che sono substrati per questi enzimi o trasportatori. Quando si somministra elranatamab, è importante prestare cautela con i farmaci concomitanti, specialmente quelli che sono substrati sensibili del sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP) e hanno un indice terapeutico ristretto. È più probabile che si verifichi un aumento dell’esposizione dei substrati del CYP dopo la prima dose di elranatamab al Giorno 1 e fino a 14 giorni dopo la dose da 32 mg al Giorno 4 e durante e dopo la CRS. Esempi di tali farmaci includono la ciclosporina. Durante questo periodo critico, è imperativo monitorare attentamente la tossicità o le concentrazioni di questi farmaci concomitanti. Se necessario, devono essere presi in considerazione aggiustamenti della dose per questi farmaci co-somministrati per garantire la sicurezza del paziente. C. Il sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP) è responsabile del metabolismo di un vasto numero di farmaci. Di seguito sono riportati esempi di farmaci metabolizzati da specifici enzimi CYP che potrebbero essere influenzati se elranatamab altera l'attività o l'espressione di questi enzimi. Prestare attenzione quando si utilizzano questi farmaci: i. Substrati del CYP2C9:

1. - Warfarin
2. - Fenitoina
3. - Celecoxib
4. -Losartan ii. Substrati del CYP3A4:

1. - Statine: simvastatina, atorvastatina, lovastatina
2. - Inibitori della calcineurina: ciclosporina, tacrolimus
3. - Farmaci antiretrovirali: ritonavir, saquinavir, nelfinavir
4. - Benzodiazepine: diazepam, alprazolam
5. - Calcioantagonisti: nifedipina, verapamil, diltiazem
6. - Antibiotici macrolidi: eritromicina, claritromicina iii. Substrati del CYP2D6:

1. - Antipsicotici: aripiprazolo, risperidone, aloperidolo
2. - Antidepressivi triciclici: amitriptilina, nortriptilina, imipramina
3. - Beta-bloccanti: metoprololo, propranololo, carvedilolo
4. - Codeina
5. - Tamoxifene ev. Substrati del CYP1A2:

1. - Teofillina 2. - Fluvoxamina 3. - Clozapina v. substrati del CYP2C19:

1. - Omeprazolo
2. -Citalopram

3. - Diazepam d. Per i partecipanti che assumono digossina, monitorare periodicamente i livelli plasmatici di digossina con l'uso concomitante di lenalidomide. Fare riferimento a lenalidomide USPI per ulteriori informazioni.

   • Storia di malattia progressiva in qualsiasi momento prima dell'inizio del mantenimento.

   • Partecipanti con MM non secernente (nessuna malattia misurabile con elettroforesi e immunofissazione). Saranno idonei i partecipanti con una malattia misurabile alla PET o al midollo osseo.

   • Partecipanti con macroglobulinemia di Waldenströms.

   • Partecipanti con sindrome POEMS.

   • Partecipanti con MM latente (criteri IMWG)

   • Partecipanti affetti da leucemia plasmacellulare.

   • Partecipanti con rischio standard MM.

   • Partecipanti con MM recidivante e/o refrattario.

   • Il partecipante non deve presentare una condizione renale attiva (infezione, necessità di dialisi o qualsiasi altra condizione che potrebbe influire sulla sicurezza del partecipante). I partecipanti con proteinuria isolata derivante da MM sono idonei, a condizione che soddisfino i criteri di inclusione.

   • Il partecipante non deve avere un'attuale malattia epatica o biliare instabile definita dalla presenza di ascite, encefalopatia, coagulopatia, varici esofagee o gastriche, ittero persistente o cirrosi. Nota: una malattia epatica cronica stabile non cirrotica (inclusa la sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici) o un coinvolgimento epatobiliare di natura maligna sono accettabili se soddisfano altrimenti i criteri di inclusione.

   • Malattia polmonare incontrollata e attiva.

   • Il partecipante non deve aver utilizzato un farmaco sperimentale o una terapia anti-mieloma sistemica approvata (inclusi steroidi sistemici) nei 14 giorni o nelle cinque emivite, a seconda di quale sia il più breve, precedenti la prima dose del farmaco in studio.

   • Il partecipante non deve avere alcuna evidenza di sanguinamento attivo della mucosa o interno.

   • Il partecipante non deve avere un'infezione incontrollata.

   • Il partecipante non deve avere prove di rischio cardiovascolare, inclusi i seguenti:

   • Evidenza di attuali aritmie incontrollate clinicamente significative, comprese anomalie dell'ECG clinicamente significative come blocco atrioventricolare (AV) di 2° grado (Mobitz tipo II) o 3° grado.
   • Storia di infarto miocardico, sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent o bypass entro tre (3) mesi dallo screening.
   • Insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association.16
   • Ipertensione incontrollata (pressione sanguigna che rimane al di sopra dell'obiettivo nonostante l'uso contemporaneo di tre classi di farmaci antipertensivi). • Il partecipante non deve aver conosciuto l'infezione da HIV. • Il partecipante non deve avere un'infezione attiva da epatite B e/o C. • Il partecipante non deve avere tumori maligni invasivi diversi dalla malattia in studio, a meno che il secondo tumore maligno non sia stabile dal punto di vista medico da almeno 2 anni e, secondo il parere dei ricercatori principali, non influenzerà la valutazione degli effetti dei trattamenti della sperimentazione clinica sul tumore maligno attualmente mirato. I partecipanti con cancro della pelle non melanoma trattato in modo curativo possono essere arruolati senza una restrizione di 2 anni. • Le partecipanti non devono essere incinte o in allattamento. • Pazienti con disturbi cognitivi e/o qualsiasi condizione medica preesistente grave e instabile o disturbo psichiatrico che possa interferire con la sicurezza o con l'ottenimento del consenso informato o il rispetto delle procedure dello studio.