Purga pré-transplante e terapia de manutenção guiada por MRD pós-transplante com elranatamabe em pacientes com mieloma múltiplo de alto risco

Critério de inclusão:

1. Pacientes elegíveis para transplante com mieloma múltiplo recém-diagnosticado (NDMM).
2. Mieloma múltiplo de alto risco*
3. Participantes com resposta da doença ≥ PR à terapia de indução
4. Idade ≥ 18 e ≤ 75. Participantes que não falam inglês são elegíveis.
5. Status de desempenho de Karnofsky ≥70 (Apêndice A).
6. Função hepática adequada (bilirrubina total ≤1,5X LSN; ALT ≤2,5 X LSN)
7. Depuração estimada de creatinina ≥40 mL/min. A depuração da creatinina pode ser calculada usando Cockcroft-Gault, taxa de filtração glomerular estimada (Modificação da Dieta na Doença Renal [MDRD]) ou fórmula da Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica (CKD-EPI)). *
8. O participante concorda em não doar sangue enquanto estiver tomando lenalidomida e por 28 dias após interromper a lenalidomida.
9. O participante concorda em se inscrever no programa REMS de lenalidomida.

10. Mulheres com potencial para engravidar (WOCPB) devem abster-se de relações heterossexuais ou concordar em usar um método contraceptivo que seja altamente eficaz (com uma taxa de falha <1% ao ano), de preferência com baixa dependência do usuário (conforme descrito no Apêndice B) , mais um método eficaz adicional pelo menos 28 dias antes do início da terapia, durante o período de intervenção, pelo menos 28 dias após a última dose de lenalidomida e pelo menos 4 meses após a última dose de elranatamabe, e concorda em não doar óvulos (óvulos, oócitos) para reprodução durante este período. O investigador deve avaliar a eficácia do método contraceptivo em relação à primeira dose da intervenção do estudo. Um WOCBP deve ter um teste de gravidez sérico altamente sensível negativo (conforme exigido pelos regulamentos locais) dentro de 10-14 dias e também dentro de 24 horas antes da primeira dose da intervenção do estudo.

    O potencial não reprodutivo é definido da seguinte forma (por razões que não sejam médicas):

    • ≥ 45 anos de idade e não menstrua há >1 ano.
    • Os participantes que estão amenorreicos há <2 anos sem histórico de histerectomia e ooforectomia devem ter um valor de hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa na avaliação de triagem.
    • Pós-histerectomia, ooforectomia pós-bilateral ou pós-laqueadura tubária.

11. O participante do sexo masculino concorda com o uso de contraceptivos que deve ser consistente com as diretrizes institucionais relativas aos métodos de contracepção para aqueles que participam de estudos clínicos.

    • Os participantes do sexo masculino são elegíveis para participar se concordarem com o seguinte durante o período de intervenção e por 1 (para lenalidomida) a 4 (para elranatamabe) meses após a última dose do tratamento do estudo para permitir a eliminação de qualquer esperma alterado: - Abster-se de doar esperma durante o tratamento (incluindo interrupções da dose) e durante 4 semanas após a última dose de lenalidomida e 4 meses após a última dose de elranatamab.

    MAIS, também:

    • Abster-se de relações heterossexuais como estilo de vida preferido e habitual (abstinência a longo prazo e persistente) e concordar em permanecer abstinente. OU
    • Deve concordar em usar contracepção/barreira conforme detalhado no Apêndice B. *Definição de MM de alto risco e ultra-alto risco15:

    • MM de alto risco:

      o Presença de anomalia cromossômica de alto risco (HRCA), incluindo: deleção 17p13; t(4;14); t(14;16); t(14;20); Ganho ou amplificação 1q por FISH.

    • MM de risco ultra-alto

      • Presença de ≥2 HRCA.

    Critério de exclusão:

    • História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao elranatamabe ou outros agentes utilizados no estudo.

    • Interações medicamentosas (proibidas, a menos que sejam consideradas clinicamente necessárias):

    a. Nas doses clínicas projetadas, é esperado TMDD (disposição do medicamento mediada pelo alvo) de elranatamab. Se a medicação concomitante alterar a expressão do alvo, pode potencialmente impactar a farmacocinética do elranatamab. Medicamentos como a globulina antitimócito (ATG) podem esgotar as células T e podem impactar potencialmente a farmacocinética de medicamentos direcionados ao CD3. b. Foi demonstrado que o elranatamab aumenta a ativação das células T e induz a produção de citocinas (incluindo IL-2, IL-6, IL-10, TNF-alfa e IFN-gama). Foi demonstrado que as citocinas modulam a expressão das enzimas e transportadores CYP, portanto, elranatamab pode afetar potencialmente os níveis de expressão da enzima e dos transportadores CYP e, consequentemente, modular a depuração de medicamentos concomitantes que são substratos para essas enzimas ou transportadores. Ao administrar elranatamabe, é importante ter cautela com medicamentos concomitantes, especialmente aqueles que são substratos sensíveis do sistema enzimático do citocromo P450 (CYP) e têm índice terapêutico estreito. É mais provável que ocorra aumento da exposição de substratos do CYP após a primeira dose de elranatamab no Dia 1 e até 14 dias após a dose de 32 mg no Dia 4 e durante e após a SRC. Exemplos de tais medicamentos incluem ciclosporina. Durante esta janela crítica, é imperativo monitorar de perto a toxicidade ou as concentrações desses medicamentos concomitantes. Se necessário, devem ser considerados ajustes de dose para estes medicamentos coadministrados para garantir a segurança do paciente. c. O sistema enzimático do citocromo P450 (CYP) é responsável pelo metabolismo de um grande número de medicamentos. Abaixo estão exemplos de medicamentos metabolizados por enzimas CYP específicas que podem ser afetados se o elranatamabe alterar a atividade ou expressão dessas enzimas. Tenha cuidado ao usar estes medicamentos: i. Substratos do CYP2C9:

1. - Varfarina
2. - Fenitoína
3. - Celecoxibe
4. - Losartana II. Substratos do CYP3A4:

1. - Estatinas: sinvastatina, atorvastatina, lovastatina
2. - Inibidores da calcineurina: ciclosporina, tacrolimus
3. - Medicamentos antirretrovirais: ritonavir, saquinavir, nelfinavir
4. - Benzodiazepínicos: diazepam, alprazolam
5. - Bloqueadores dos canais de cálcio: nifedipina, verapamil, diltiazem
6. - Antibióticos macrólidos: eritromicina, claritromicina iii. Substratos do CYP2D6:

1. - Antipsicóticos: aripiprazol, risperidona, haloperidol
2. - Antidepressivos tricíclicos: amitriptilina, nortriptilina, imipramina
3. - Betabloqueadores: metoprolol, propranolol, carvedilol
4. - Codeína
5. - Tamoxifeno IV. Substratos do CYP1A2:

1. - Teofilina 2. - Fluvoxamina 3. - Clozapina v. Substratos do CYP2C19:

1. - Omeprazol
2. -Citalopram

3. - Diazepam d. Para participantes que tomam digoxina, monitore os níveis plasmáticos de digoxina periodicamente com o uso concomitante de lenalidomida. Consulte lenalidomida USPI para obter informações adicionais.

   • História de doença progressiva em qualquer momento antes de iniciar a manutenção.

   • Participantes com MM não secretor (sem doença mensurável em eletroforese e imunofixação). Participantes com doença mensurável em PET ou medula óssea serão elegíveis.

   • Participantes com macroglobulinemia de Waldenström.

   • Participantes com síndrome POEMS.

   • Participantes com MM latente (critérios do IMWG)

   • Participantes com leucemia de células plasmáticas.

   • Participantes com MM de risco padrão.

   • Participantes com MM recidivante e/ou refratário.

   • O participante não deve ter presença de doença renal ativa (infecção, necessidade de diálise ou qualquer outra condição que possa afetar a segurança do participante). São elegíveis participantes com proteinúria isolada decorrente de MM, desde que cumpram os critérios de inclusão.

   • O participante não deve ter doença hepática ou biliar instável atual definida pela presença de ascite, encefalopatia, coagulopatia, varizes esofágicas ou gástricas, icterícia persistente ou cirrose. Nota: Doença hepática crônica não cirrótica estável (incluindo síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos) ou envolvimento hepatobiliar de malignidade é aceitável se atender aos critérios de entrada.

   • Doença pulmonar não controlada e ativa.

   • O participante não deve ter usado um medicamento experimental ou terapia antimieloma sistêmica aprovada (incluindo esteróides sistêmicos) dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas, o que for mais curto, antes da primeira dose do medicamento em estudo.

   • O participante não deve ter qualquer evidência de sangramento interno ou da mucosa ativa.

   • O participante não deve ter uma infecção não controlada.

   • O participante não deve ter evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • Evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais, incluindo anormalidades de ECG clinicamente significativas, como bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau (Mobitz Tipo II) ou 3º grau.
   • História de infarto do miocárdio, síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent ou enxerto de bypass dentro de três (3) meses após a triagem.
   • Insuficiência cardíaca classe III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association.16
   • Hipertensão não controlada (pressão arterial que permanece acima da meta apesar do uso concomitante de três classes de medicamentos anti-hipertensivos). • O participante não deve ter infecção conhecida pelo HIV. • O participante não deve ter infecção ativa por hepatite B e/ou C. • O participante não deve ter malignidades invasivas que não sejam a doença em estudo, a menos que a segunda malignidade tenha sido clinicamente estável por pelo menos 2 anos e, na opinião dos investigadores principais, não afetará a avaliação dos efeitos dos tratamentos dos ensaios clínicos no malignidade atualmente alvo. Participantes com câncer de pele não melanoma tratado curativamente podem ser inscritos sem restrição de 2 anos. • As participantes não devem estar grávidas ou amamentando. • Pacientes com deficiências cognitivas e/ou qualquer condição médica pré-existente grave e instável ou transtorno psiquiátrico que possa interferir na segurança ou na obtenção do consentimento informado ou na conformidade com os procedimentos do estudo.