Purging vóór transplantatie en MRD-geleide onderhoudstherapie na transplantatie met Elranatamab bij patiënten met hoog-risico multipel myeloom

Inclusiecriteria:

1. Patiënten die in aanmerking komen voor een transplantatie met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom (NDMM).
2. Hoogrisico multipel myeloom*
3. Deelnemers met een ziekterespons ≥ PR op inductietherapie
4. Leeftijd ≥ 18 en ≤ 75. Niet-Engelssprekende deelnemers komen in aanmerking.
5. Karnofsky-prestatiestatus ≥70 (bijlage A).
6. Adequate leverfunctie (totaal bilirubine ≤1,5x ULN; ALT ≤2,5x ULN)
7. Geschatte creatinineklaring ≥40 ml/min. De creatinineklaring kan worden berekend met behulp van Cockcroft-Gault, de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]) of de formule voor Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). *
8. De deelnemer gaat ermee akkoord geen bloed te doneren tijdens het gebruik van lenalidomide en gedurende 28 dagen na het stoppen van lenalidomide.
9. De deelnemer stemt ermee in zich in te schrijven voor het lenalidomide REMS-programma.

10. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCPB) moeten zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap of ermee instemmen een anticonceptiemethode te gebruiken die zeer effectief is (met een faalpercentage van <1% per jaar), bij voorkeur met een lage gebruikersafhankelijkheid (zoals beschreven in bijlage B). , plus één aanvullende effectieve methode minstens 28 dagen vóór aanvang van de behandeling, tijdens de interventieperiode, minstens 28 dagen na de laatste dosis lenalidomide en minstens 4 maanden na de laatste dosis elranatamab, en stemt ermee in geen eicellen te doneren (eicellen, eicellen) voor reproductie tijdens deze periode. De onderzoeker moet de effectiviteit van de anticonceptiemethode beoordelen in relatie tot de eerste dosis van de onderzoeksinterventie. Een WOCBP moet binnen 10-14 dagen en ook binnen 24 uur vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie een negatieve, zeer gevoelige serumzwangerschapstest ondergaan (zoals vereist door de lokale regelgeving).

    Niet-niet-vruchtbaar vermogen wordt als volgt gedefinieerd (om andere dan medische redenen):

    • ≥ 45 jaar oud zijn en al > 1 jaar geen menstruatie meer hebben gehad.
    • Deelnemers die <2 jaar amenorroe hebben gehad zonder een voorgeschiedenis van een hysterectomie en ovariëctomie, moeten bij screening een follikelstimulerende hormoonwaarde hebben in het postmenopauzale bereik.
    • Post-hysterectomie, post-bilaterale ovariëctomie of post-tubaligatie.

11. Mannelijke deelnemer gaat akkoord met het gebruik van anticonceptiemiddelen die consistent moeten zijn met institutionele richtlijnen met betrekking tot de anticonceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken.

    • Mannelijke deelnemers komen in aanmerking voor deelname als zij akkoord gaan met het volgende tijdens de interventieperiode en gedurende 1 (voor lenalidomide) tot 4 (voor elranatamab) maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling om eventuele veranderde spermacellen te verwijderen: - Zich onthouden van donatie sperma tijdens de behandeling (inclusief dosisonderbrekingen) en gedurende 4 weken na hun laatste dosis lenalidomide en 4 maanden na de laatste dosis elranatamab.

    PLUS, ofwel:

    • Zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap als hun favoriete en gebruikelijke levensstijl (onthouden op een lange termijn en aanhoudende basis) en ermee instemmen onthouding te blijven. OF
    • Moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie/barrière zoals beschreven in bijlage B. *Definitie van hoog-risico en ultra-hoog-risico MM15:

    • Risicovolle MM:

      o Aanwezigheid van een hoogrisicochromosomale afwijking (HRCA), waaronder: 17p13-deletie; t(4;14); t(14;16); t(14;20); Versterking of versterking 1q door FISH.

    • MM met ultrahoog risico

      • Aanwezigheid van ≥2 HRCA.

    Uitsluitingscriteria:

    • Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als elranatamab of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.

    • Geneesmiddelinteracties (Verboden tenzij dit medisch noodzakelijk wordt geacht):

    A. Bij de verwachte klinische doses wordt TMDD (target mediated drug disposition) van elranatamab verwacht. Als gelijktijdige medicatie de doelexpressie verandert, kan dit mogelijk de PK van elranatamab beïnvloeden. Geneesmiddelen zoals anti-thymocytglobuline (ATG) kunnen T-cellen uitputten en kunnen mogelijk de PK van geneesmiddelen die zich op CD3 richten, beïnvloeden. B. Er is aangetoond dat elranatamab de T-celactivatie verhoogt en de productie van cytokines induceert (waaronder IL-2, IL-6, IL-10, TNF-alfa en IFN-gamma). Er is aangetoond dat cytokinen de expressie van CYP-enzymen en transporters moduleren. Daarom kan elranatamab mogelijk de expressieniveaus van CYP-enzymen en transporters beïnvloeden, en bijgevolg de klaring moduleren van gelijktijdig toegediende medicijnen die substraten zijn voor deze enzymen of transporters. Bij het toedienen van elranatamab is het belangrijk om voorzichtig te zijn met gelijktijdige medicatie, vooral geneesmiddelen die gevoelige substraten zijn van het cytochroom P450 (CYP)-enzymsysteem en een smalle therapeutische index hebben. Het is waarschijnlijker dat een verhoogde blootstelling aan CYP-substraten optreedt na de eerste dosis elranatamab op dag 1 en tot 14 dagen na de dosis van 32 mg op dag 4 en tijdens en na CRS. Voorbeelden van dergelijke medicijnen zijn cyclosporine. Tijdens deze kritieke periode is het absoluut noodzakelijk om de toxiciteit of concentraties van deze gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen nauwlettend in de gaten te houden. Indien nodig moeten dosisaanpassingen voor deze gelijktijdig toegediende geneesmiddelen worden overwogen om de veiligheid van de patiënt te garanderen. C. Het cytochroom P450 (CYP)-enzymsysteem is verantwoordelijk voor het metabolisme van een groot aantal geneesmiddelen. Hieronder staan ​​voorbeelden van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door specifieke CYP-enzymen en die beïnvloed kunnen worden als elranatamab de activiteit of expressie van deze enzymen verandert. Wees voorzichtig bij het gebruik van deze medicijnen: i. CYP2C9-substraten:

1. - Warfarine
2. - Fenytoïne
3. - Celecoxib
4. - Losartan II. CYP3A4-substraten:

1. - Statines: simvastatine, atorvastatine, lovastatine
2. - Calcineurineremmers: cyclosporine, tacrolimus
3. - Antiretrovirale geneesmiddelen: ritonavir, saquinavir, nelfinavir
4. - Benzodiazepinen: diazepam, alprazolam
5. - Calciumantagonisten: nifedipine, verapamil, diltiazem
6. - Macrolide-antibiotica: erytromycine, claritromycine iii. CYP2D6-substraten:

1. - Antipsychotica: aripiprazol, risperidon, haloperidol
2. - Tricyclische antidepressiva: amitriptyline, nortriptyline, imipramine
3. - Bètablokkers: metoprolol, propranolol, Carvedilol
4. - Codeïne
5. - Tamoxifen iv. CYP1A2-substraten:

1. - Theofylline 2. - Fluvoxamine 3. - Clozapine versus CYP2C19-substraten:

1. - Omeprazol
2. - Citalopram

3. - Diazepam d. Voor deelnemers die digoxine gebruiken: controleer periodiek de plasmaspiegels van digoxine bij gelijktijdig gebruik van lenalidomide. Raadpleeg lenalidomide USPI voor aanvullende informatie.

   • Geschiedenis van progressieve ziekte op enig moment vóór aanvang van het onderhoud.

   • Deelnemers met niet-secretoire MM (geen meetbare ziekte bij elektroforese en immunofixatie). Deelnemers met een meetbare ziekte op PET-scan of beenmerg komen in aanmerking.

   • Deelnemers met Waldenströms macroglobulinemie.

   • Deelnemers met het POEMS-syndroom.

   • Deelnemers met smeulende MM (IMWG-criteria)

   • Deelnemers met plasmacelleukemie.

   • Deelnemers met standaardrisico-MM.

   • Deelnemers met recidiverende en/of refractaire MM.

   • De deelnemer mag geen actieve nieraandoening hebben (infectie, noodzaak tot dialyse of enige andere aandoening die de veiligheid van de deelnemer zou kunnen beïnvloeden). Deelnemers met geïsoleerde proteïnurie als gevolg van MM komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze voldoen aan de inclusiecriteria.

   • De deelnemer mag momenteel geen instabiele lever- of galziekte hebben, gedefinieerd door de aanwezigheid van ascites, encefalopathie, coagulopathie, slokdarm- of maagvarices, aanhoudende geelzucht of cirrose. Opmerking: Stabiele niet-cirrotische chronische leverziekte (waaronder het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen) of hepatobiliaire betrokkenheid van een maligniteit is aanvaardbaar als het verder voldoet aan de toelatingscriteria.

   • Ongecontroleerde en actieve longziekte.

   • De deelnemer mag geen onderzoeksgeneesmiddel of goedgekeurde systemische anti-myeloomtherapie (inclusief systemische steroïden) hebben gebruikt binnen 14 dagen of vijf halfwaardetijden, afhankelijk van welke van de twee korter is, voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

   • De deelnemer mag geen enkel bewijs hebben van actieve slijmvlies- of inwendige bloedingen.

   • Deelnemer mag geen ongecontroleerde infectie hebben.

   • De deelnemer mag geen bewijs hebben van een cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende:

   • Bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën, waaronder klinisch significante ECG-afwijkingen zoals 2e graads (Mobitz Type II) of 3e graads atrioventriculair (AV) blok.
   • Voorgeschiedenis van een myocardinfarct, acute coronaire syndromen (waaronder instabiele angina), coronaire angioplastiek of stenting of bypass-transplantatie binnen drie (3) maanden na screening.
   • Klasse III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association.16
   • Ongecontroleerde hypertensie (bloeddruk die boven het streefdoel blijft ondanks het gelijktijdige gebruik van drie klassen antihypertensiva). • Deelnemer mag geen HIV-infectie hebben gekend. • Deelnemer mag geen actieve Hepatitis B- en/of C-infectie hebben. • De deelnemer mag geen andere invasieve maligniteiten hebben dan de ziekte die wordt onderzocht, tenzij de tweede maligniteit al minstens 2 jaar medisch stabiel is en, naar de mening van de hoofdonderzoekers, geen invloed zal hebben op de evaluatie van de effecten van klinische proefbehandelingen op de momenteel gerichte maligniteit. Deelnemers met curatief behandelde niet-melanome huidkanker kunnen zonder beperking van 2 jaar worden ingeschreven. • Deelnemers mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven. • Patiënten met cognitieve stoornissen en/of een ernstige, onstabiele, reeds bestaande medische aandoening of psychiatrische stoornis die de veiligheid kan belemmeren of het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of de naleving van onderzoeksprocedures kan belemmeren.