Terapia de mantenimiento guiada por EMR previa al trasplante y posterior al trasplante con elranatamab en pacientes con mieloma múltiple de alto riesgo

Criterios de inclusión:

1. Pacientes elegibles para trasplante con mieloma múltiple recién diagnosticado (NDMM).
2. Mieloma múltiple de alto riesgo*
3. Participantes con respuesta de la enfermedad ≥ PR a la terapia de inducción
4. Edad ≥ 18 y ≤ 75. Los participantes que no hablan inglés son elegibles.
5. Estado funcional de Karnofsky ≥70 (Apéndice A).
6. Función hepática adecuada (bilirrubina total ≤1,5 ​​X LSN; ALT ≤2,5 X LSN)
7. Aclaramiento de creatinina estimado ≥40 ml/min. El aclaramiento de creatinina se puede calcular utilizando Cockcroft-Gault, la tasa de filtración glomerular estimada (Modificación de la dieta en enfermedades renales [MDRD]) o la fórmula de Colaboración en epidemiología de la enfermedad renal crónica (CKD-EPI)). *
8. El participante acepta no donar sangre mientras toma lenalidomida y durante 28 días después de suspender lenalidomida.
9. El participante acepta inscribirse en el programa REMS de lenalidomida.

10. Las mujeres en edad fértil (WOCPB) deben abstenerse de tener relaciones heterosexuales o aceptar utilizar un método anticonceptivo que sea altamente eficaz (con una tasa de fracaso de <1% por año), preferiblemente con baja dependencia del usuario (como se describe en el Apéndice B). , más un método eficaz adicional al menos 28 días antes de iniciar el tratamiento, durante el período de intervención, al menos 28 días después de la última dosis de lenalidomida y al menos 4 meses después de la última dosis de elranatamab, y se compromete a no donar óvulos (óvulos, ovocitos) para la reproducción durante este período. El investigador debe evaluar la eficacia del método anticonceptivo en relación con la primera dosis de la intervención del estudio. Un WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero altamente sensible negativa (según lo exigen las regulaciones locales) dentro de los 10 a 14 días y también dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.

    El potencial no fértil se define de la siguiente manera (por razones distintas a las médicas):

    • ≥ 45 años de edad y no ha tenido menstruación durante >1 año.
    • Las participantes que hayan estado amenorreicas durante <2 años sin antecedentes de histerectomía y ooforectomía deben tener un valor de hormona folículo estimulante en el rango posmenopáusico en la evaluación de detección.
    • Post-histerectomía, post-ooforectomía bilateral o post-ligadura de trompas.

11. El participante masculino acepta el uso de anticonceptivos que deben ser consistentes con las pautas institucionales con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos.

    • Los participantes masculinos son elegibles para participar si aceptan lo siguiente durante el período de intervención y durante 1 (para lenalidomida) a 4 (para elranatamab) meses después de la última dosis del tratamiento del estudio para permitir la eliminación de cualquier esperma alterado: - Abstenerse de donar esperma durante el tratamiento (incluidas las interrupciones de la dosis) y durante 4 semanas después de la última dosis de lenalidomida y 4 meses después de la última dosis de elranatamab.

    ADEMÁS, ya sea:

    • Estar abstinente de tener relaciones heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinente a largo plazo y de forma persistente) y aceptar permanecer en abstinencia. O
    • Debe aceptar el uso de anticonceptivos/barrera como se detalla en el Apéndice B. *Definición de MM15 de alto riesgo y ultraalto riesgo:

    • MM de alto riesgo:

      o Presencia de una anomalía cromosómica de alto riesgo (HRCA), que incluye: deleción 17p13; t(4;14); t(14;16); t(14;20); Ganancia o amplificación 1q por FISH.

    • MM de riesgo ultraalto

      • Presencia de ≥2 HRCA.

    Criterio de exclusión:

    • Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a elranatamab u otros agentes utilizados en el estudio.

    • Interacciones con medicamentos (prohibidas a menos que se consideren médicamente necesarias):

    a. En las dosis clínicas proyectadas, se espera TMDD (disposición del fármaco mediada por el objetivo) de elranatamab. Si la medicación concomitante altera la expresión objetivo, potencialmente puede afectar la farmacocinética de elranatamab. Los medicamentos como la globulina antitimocítica (ATG) pueden agotar las células T y potencialmente afectar la farmacocinética de los medicamentos dirigidos a CD3. b. Se ha demostrado que elranatamab aumenta la activación de las células T e induce la producción de citocinas (incluidas IL-2, IL-6, IL-10, TNF-alfa e IFN-gamma). Se ha demostrado que las citocinas modulan la expresión de las enzimas y transportadores CYP; por lo tanto, elranatamab puede afectar potencialmente los niveles de expresión de las enzimas y transportadores CYP y, en consecuencia, modular la eliminación de medicamentos concomitantes que son sustratos de estas enzimas o transportadores. Al administrar elranatamab, es importante tener precaución con medicamentos concomitantes, especialmente aquellos que son sustratos sensibles del sistema enzimático del citocromo P450 (CYP) y tienen un índice terapéutico estrecho. Es más probable que se produzca una mayor exposición a los sustratos del CYP después de la primera dosis de elranatamab el día 1 y hasta 14 días después de la dosis de 32 mg el día 4 y durante y después de la CRS. Ejemplos de tales medicamentos incluyen ciclosporina. Durante esta ventana crítica, es imperativo monitorear de cerca la toxicidad o las concentraciones de estos medicamentos concomitantes. Si es necesario, se deben considerar ajustes de dosis de estos medicamentos coadministrados para garantizar la seguridad del paciente. C. El sistema enzimático citocromo P450 (CYP) es responsable del metabolismo de una gran cantidad de fármacos. A continuación se muestran ejemplos de medicamentos metabolizados por enzimas CYP específicas que podrían verse afectados si elranatamab altera la actividad o expresión de estas enzimas. Tenga precaución al usar estos medicamentos: i. Sustratos de CYP2C9:

1. - warfarina
2. - Fenitoína
3. - celecoxib
4. - Losartán ii. Sustratos de CYP3A4:

1. - Estatinas: simvastatina, atorvastatina, lovastatina
2. - Inhibidores de la calcineurina: ciclosporina, tacrolimus
3. - Medicamentos antirretrovirales: ritonavir, saquinavir, nelfinavir
4. - Benzodiacepinas: diazepam, alprazolam
5. - Bloqueadores de los canales de calcio: nifedipino, verapamilo, diltiazem
6. - Antibióticos macrólidos: eritromicina, claritromicina iii. Sustratos de CYP2D6:

1. - Antipsicóticos: aripiprazol, risperidona, haloperidol
2. - Antidepresivos tricíclicos: amitriptilina, nortriptilina, imipramina
3. - Betabloqueantes: metoprolol, propranolol, carvedilol
4. - Codeína
5. - Tamoxifeno iv. Sustratos de CYP1A2:

1.- Teofilina 2.- Fluvoxamina 3.- Clozapina v. Sustratos CYP2C19:

1. - omeprazol
2. - citalopram

3. - Diazepam d. Para los participantes que toman digoxina, controle los niveles plasmáticos de digoxina periódicamente con el uso concomitante de lenalidomida. Consulte lenalidomida USPI para obtener información adicional.

   • Historial de enfermedad progresiva en cualquier momento antes de iniciar el mantenimiento.

   • Participantes con MM no secretor (sin enfermedad mensurable en electroforesis e inmunofijación). Serán elegibles los participantes con una enfermedad mensurable en la exploración por TEP o en la médula ósea.

   • Participantes con macroglobulinemia de Waldenströms.

   • Participantes con síndrome POEMS.

   • Participantes con MM latente (criterios del IMWG)

   • Participantes con leucemia de células plasmáticas.

   • Participantes con MM de riesgo estándar.

   • Participantes con MM en recaída y/o refractario.

   • El participante no debe tener presencia de condición renal activa (infección, requerimiento de diálisis o cualquier otra condición que pueda afectar la seguridad del participante). Los participantes con proteinuria aislada resultante de MM son elegibles, siempre que cumplan con los criterios de inclusión.

   • El participante no debe tener actualmente una enfermedad hepática o biliar inestable definida por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, várices esofágicas o gástricas, ictericia persistente o cirrosis. Nota: La enfermedad hepática crónica estable no cirrótica (incluido el síndrome de Gilbert o los cálculos biliares asintomáticos) o la afectación hepatobiliar de una enfermedad maligna son aceptables si cumplen con los criterios de ingreso.

   • Enfermedad pulmonar activa y no controlada.

   • El participante no debe haber usado un medicamento en investigación o una terapia antimieloma sistémica aprobada (incluidos los esteroides sistémicos) dentro de los 14 días o cinco vidas medias, lo que sea más corto, antes de la primera dosis del medicamento del estudio.

   • El participante no debe tener ninguna evidencia de hemorragia interna o mucosa activa.

   • El participante no debe tener una infección no controlada.

   • El participante no debe tener evidencia de riesgo cardiovascular, incluido cualquiera de los siguientes:

   • Evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales, incluidas anomalías del ECG clínicamente significativas, como bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado (Mobitz tipo II) o de tercer grado.
   • Antecedentes de infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent o injerto de derivación dentro de los tres (3) meses posteriores a la evaluación.
   • Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association.16
   • Hipertensión no controlada (presión arterial que se mantiene por encima del objetivo a pesar del uso simultáneo de tres clases de fármacos antihipertensivos). • El participante no debe haber conocido la infección por VIH. • El participante no debe tener infección activa por hepatitis B y/o C. • El participante no debe tener enfermedades malignas invasivas distintas de la enfermedad en estudio, a menos que la segunda enfermedad maligna haya permanecido médicamente estable durante al menos 2 años y, en opinión de los investigadores principales, no afectará la evaluación de los efectos de los tratamientos de los ensayos clínicos en el neoplasia maligna actualmente atacada. Los participantes con cáncer de piel no melanoma tratado curativamente pueden inscribirse sin una restricción de 2 años. • Las participantes no deben estar embarazadas ni en período de lactancia. • Pacientes con deterioro cognitivo y/o cualquier condición médica preexistente inestable grave o trastorno psiquiátrico que pueda interferir con la seguridad o con la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.