Очистка перед трансплантацией и поддерживающая терапия после трансплантации под контролем MRD с применением элранатамаба у пациентов с множественной миеломой высокого риска

Критерии включения:

1. Пациентам, имеющим право на трансплантацию, с впервые диагностированной множественной миеломой (NDMM).
2. Множественная миелома высокого риска*
3. Участники с ответом на заболевание ≥ PR на индукционную терапию
4. Возраст ≥ 18 и ≤ 75. Допускаются участники, не говорящие по-английски.
5. Статус Карновского ≥70 (Приложение А).
6. Адекватная функция печени (общий билирубин <1,5X ВГН; АЛТ <2,5X ВГН)
7. Расчетный клиренс креатинина ≥40 мл/мин. Клиренс креатинина можно рассчитать с использованием формулы Кокрофта-Голта, расчетной скорости клубочковой фильтрации (Модификация диеты при заболеваниях почек [MDRD]) или формулы Сотрудничества эпидемиологов хронических заболеваний почек (CKD-EPI). *
8. Участник соглашается не сдавать кровь во время приема леналидомида и в течение 28 дней после прекращения приема леналидомида.
9. Участник соглашается записаться на программу REMS по леналидомиду.

10. Женщины детородного возраста (WOCPB) должны воздерживаться от гетеросексуальных контактов или согласиться использовать метод контрацепции, который является высокоэффективным (с частотой неудач менее 1% в год), желательно с низкой зависимостью от пользователя (как описано в Приложении B). плюс один дополнительный эффективный метод не менее чем за 28 дней до начала терапии, в течение периода вмешательства, не менее чем через 28 дней после приема последней дозы леналидомида и не менее чем через 4 месяца после приема последней дозы элранатамаба и соглашается не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки, яйцеклеток) для размножения в этот период. Исследователь должен оценить эффективность метода контрацепции в отношении первой дозы исследуемого вмешательства. WOCBP должен иметь отрицательный высокочувствительный сывороточный тест на беременность (как того требуют местные правила) в течение 10–14 дней, а также в течение 24 часов до введения первой дозы исследуемого вмешательства.

    Недетородный потенциал определяется следующим образом (по причинам, не связанным с медицинскими показаниями):

    • Возраст ≥ 45 лет и отсутствие менструаций более 1 года.
    • У участниц, у которых была аменорея в течение <2 лет и без истории гистерэктомии и овариэктомии, при скрининговом обследовании уровень фолликулостимулирующего гормона должен быть в диапазоне постменопаузы.
    • После гистерэктомии, после двусторонней овариэктомии или после перевязки маточных труб.

11. Участник-мужчина соглашается на использование противозачаточных средств, которое должно соответствовать институциональным рекомендациям относительно методов контрацепции для участников клинических исследований.

    • Участники-мужчины имеют право на участие, если они соглашаются со следующим во время периода вмешательства и в течение от 1 (для леналидомида) до 4 (для элранатамаба) месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата, чтобы обеспечить удаление любых измененных сперматозоидов: - Воздержаться от донорства спермы во время лечения (включая перерывы в приеме дозы), а также в течение 4 недель после последней дозы леналидомида и 4 месяцев после последней дозы элранатамаба.

    ПЛЮС, либо:

    • Воздерживаться от гетеросексуальных контактов как своего предпочтительного и обычного образа жизни (воздерживаться на долгосрочной и постоянной основе) и соглашаться воздерживаться. ИЛИ
    • Должен согласиться использовать контрацепцию/барьер, как подробно описано в Приложении B. *Определение MM15 высокого и сверхвысокого риска:

    • ММ высокого риска:

      o Наличие хромосомной аномалии высокого риска (HRCA), включая: делецию 17p13; т(4;14); т(14;16); т(14;20); Усиление или усиление 1q с помощью FISH.

    • ММ сверхвысокого риска

      • Наличие ≥2 HRCA.

    Критерий исключения:

    • История аллергических реакций, связанных с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с элранатамабом или другими агентами, использованными в исследовании.

    • Взаимодействие с лекарственными средствами (запрещено, если это не считается необходимым с медицинской точки зрения):

    а. При прогнозируемых клинических дозах ожидается TMDD (целевое распределение лекарственного средства) элранатамаба. Если сопутствующее лечение изменяет целевую экспрессию, это потенциально может повлиять на ФК элранатамаба. Такие препараты, как антитимоцитарный глобулин (АТГ), могут истощать Т-клетки и потенциально влиять на фармакокинетику препаратов, нацеленных на CD3. б. Было показано, что элранатамаб увеличивает активацию Т-клеток и индуцирует выработку цитокинов (включая IL-2, IL-6, IL-10, TNF-альфа и IFN-гамма). Было показано, что цитокины модулируют экспрессию ферментов и переносчиков CYP, поэтому элранатамаб потенциально может влиять на уровни экспрессии ферментов и переносчиков CYP и, следовательно, модулировать клиренс сопутствующих препаратов, которые являются субстратами для этих ферментов или переносчиков. При назначении элранатамаба важно соблюдать осторожность при одновременном приеме препаратов, особенно тех, которые являются чувствительными субстратами ферментной системы цитохрома Р450 (CYP) и имеют узкий терапевтический индекс. Повышенное воздействие субстратов CYP чаще возникает после приема первой дозы элранатамаба в 1-й день и в течение 14 дней после приема дозы 32 мг в 4-й день, а также во время и после СВК. Примеры таких лекарств включают циклоспорин. В течение этого критического периода крайне важно внимательно следить за токсичностью или концентрацией этих сопутствующих препаратов. При необходимости следует рассмотреть возможность корректировки дозы этих одновременно назначаемых препаратов для обеспечения безопасности пациента. в. Ферментативная система цитохрома P450 (CYP) отвечает за метаболизм огромного количества лекарств. Ниже приведены примеры препаратов, метаболизирующихся специфическими ферментами CYP, на которые может повлиять изменение элранатамабом активности или экспрессии этих ферментов. Соблюдайте осторожность при использовании этих препаратов: i. Субстраты CYP2C9:

1. - Варфарин
2. - Фенитоин
3. - Целекоксиб
4. - Лозартан 2. Субстраты CYP3A4:

1. - Статины: симвастатин, аторвастатин, ловастатин.
2. - Ингибиторы кальциневрина: циклоспорин, такролимус.
3. - Антиретровирусные препараты: ритонавир, саквинавир, нелфинавир.
4. - Бензодиазепины: диазепам, алпразолам.
5. - Блокаторы кальциевых каналов: нифедипин, верапамил, дилтиазем.
6. - Макролидные антибиотики: эритромицин, кларитромицин iii. Субстраты CYP2D6:

1. - Нейролептики: арипипразол, рисперидон, галоперидол.
2. - Трициклические антидепрессанты: амитриптилин, нортриптилин, имипрамин.
3. - Бета-блокаторы: метопролол, пропранолол, карведилол.
4. - Кодеин
5. - Тамоксифен внутривенно. Субстраты CYP1A2:

1. - Теофиллин 2. - Флувоксамин 3. - Клозапин против субстратов CYP2C19:

1. - Омепразол
2. - Циталопрам

3. - Диазепам д. У участников, принимающих дигоксин, периодически контролируйте уровни дигоксина в плазме при одновременном применении леналидомида. Дополнительную информацию см. в USPI по леналидомиду.

   • История прогрессирования заболевания в любое время до начала обслуживания.

   • Участники с несекреторной ММ (нет измеримого заболевания с помощью электрофореза и иммунофиксации). Право на участие будут иметь участники с измеримым заболеванием с помощью ПЭТ или костного мозга.

   • Участники с макроглобулинемией Вальденстрема.

   • Участники с синдромом POEMS.

   • Участники с тлеющим ММ (критерии IMWG)

   • Участники с плазмоклеточным лейкозом.

   • Участники с ММ стандартного риска.

   • Участники с рецидивирующей и/или рефрактерной ММ.

   • У участника не должно быть активного заболевания почек (инфекция, потребность в диализе или любое другое состояние, которое может повлиять на безопасность участника). Участники с изолированной протеинурией, вызванной ММ, имеют право на участие при условии, что они соответствуют критериям включения.

   • У участника не должно быть текущего нестабильного заболевания печени или желчевыводящих путей, определяемого наличием асцита, энцефалопатии, коагулопатии, варикозного расширения вен пищевода или желудка, стойкой желтухи или цирроза печени. Примечание. Стабильное нецирротическое хроническое заболевание печени (включая синдром Жильбера или бессимптомные камни в желчном пузыре) или злокачественное поражение гепатобилиарной системы допустимо, если все остальное соответствует критериям включения.

   • Неконтролируемое и активное заболевание легких.

   • Участник не должен использовать исследуемый препарат или одобренную системную противомиеломную терапию (включая системные стероиды) в течение 14 дней или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до приема первой дозы исследуемого препарата.

   • У участника не должно быть никаких признаков активного кровотечения слизистой оболочки или внутреннего кровотечения.

   • У участника не должно быть неконтролируемой инфекции.

   • У участника не должно быть доказательств сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:

   • Доказательства текущих клинически значимых неконтролируемых аритмий, включая клинически значимые отклонения ЭКГ, такие как атриовентрикулярная (АВ) блокада 2-й степени (тип Мобитца II) или 3-й степени.
   • Инфаркт миокарда в анамнезе, острые коронарные синдромы (включая нестабильную стенокардию), коронарная ангиопластика или стентирование или шунтирование в течение трех (3) месяцев после скрининга.
   • Сердечная недостаточность III или IV класса по классификации функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.16
   • Неконтролируемая артериальная гипертензия (артериальное давление остается выше нормы, несмотря на одновременное применение трех классов антигипертензивных препаратов). • Участник не должен иметь ВИЧ-инфекции. • Участник не должен иметь активной инфекции гепатита B и/или C. • У участника не должно быть инвазивных злокачественных новообразований, кроме исследуемого заболевания, за исключением случаев, когда второе злокачественное новообразование является стабильным с медицинской точки зрения в течение как минимум 2 лет и, по мнению главных исследователей, не повлияет на оценку воздействия лечения, проводимого в ходе клинических исследований, на в настоящее время направленное злокачественное новообразование. Участники с немеланомным раком кожи, подвергшимся радикальному лечению, могут быть зачислены без ограничения на 2 года. • Участники не должны быть беременными или кормящими грудью. • Пациенты с когнитивными нарушениями и/или любыми ранее существовавшими серьезными нестабильными заболеваниями или психическими расстройствами, которые могут помешать обеспечению безопасности, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.