Oczyszczanie przed przeszczepieniem i terapia podtrzymująca pod kontrolą MRD pod kontrolą MRD u pacjentów ze szpiczakiem mnogim wysokiego ryzyka

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci kwalifikujący się do przeszczepu z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim (NDMM).
2. Szpiczak mnogi wysokiego ryzyka*
3. Uczestnicy z odpowiedzią choroby ≥ PR na terapię indukcyjną
4. Wiek ≥ 18 i ≤ 75 lat. Kwalifikują się uczestnicy nieanglojęzyczni.
5. Stan sprawności Karnofsky'ego ≥70 (Załącznik A).
6. Prawidłowa czynność wątroby (bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x GGN; ALT ≤2,5 x GGN)
7. Szacunkowy klirens kreatyniny ≥40 ml/min. Klirens kreatyniny można obliczyć za pomocą Cockcrofta-Gaulta, szacunkowego współczynnika filtracji kłębuszkowej (Modyfikacja diety w chorobie nerek [MDRD]) lub wzoru na temat przewlekłej choroby nerek Epidemiologii Collaboration (CKD-EPI). *
8. Uczestnik zgadza się nie oddawać krwi w trakcie przyjmowania lenalidomidu i przez 28 dni po zaprzestaniu stosowania lenalidomidu.
9. Uczestnik wyraża zgodę na przystąpienie do programu lenalidomid REMS.

10. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCPB) muszą powstrzymać się od stosunków heteroseksualnych lub zgodzić się na stosowanie metody antykoncepcji, która jest wysoce skuteczna (ze wskaźnikiem niepowodzenia <1% rocznie), najlepiej przy niskim stopniu uzależnienia od użytkownika (jak opisano w Załączniku B) , plus jedna dodatkowa skuteczna metoda co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem terapii, w okresie interwencji, co najmniej 28 dni po ostatniej dawce lenalidomidu i co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce elranatamabu oraz wyraża zgodę na nie oddanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocyty) do reprodukcji w tym okresie. Badacz powinien ocenić skuteczność metody antykoncepcyjnej w odniesieniu do pierwszej dawki badanej interwencji. WOCBP musi mieć ujemny, wysoce czuły test ciążowy z surowicy (zgodnie z wymogami lokalnych przepisów) w ciągu 10–14 dni, a także w ciągu 24 godzin przed pierwszą dawką badanej interwencji.

    Potencjał niezdolny do rozrodu definiuje się w następujący sposób (z powodów innych niż medyczne):

    • Wiek ≥ 45 lat i brak miesiączki od ponad 1 roku.
    • Uczestniczki, które nie miesiączkują od <2 lat i nie przebyły histerektomii ani jajnika w wywiadzie, w badaniu przesiewowym muszą mieć stężenie hormonu folikulotropowego w zakresie pomenopauzalnym.
    • Po histerektomii, po obustronnym wycięciu jajowodów lub po podwiązaniu jajowodów.

11. Uczestnik płci męskiej wyraża zgodę na stosowanie środków antykoncepcyjnych, które powinny być zgodne z wytycznymi instytucjonalnymi dotyczącymi metod antykoncepcji dla osób uczestniczących w badaniach klinicznych.

    • Mężczyźni kwalifikują się do udziału w badaniu, jeśli w okresie interwencji oraz przez 1 (w przypadku lenalidomidu) do 4 (w przypadku elranatamabu) miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku zgodzą się na poniższe warunki, aby umożliwić usunięcie wszelkich zmienionych plemników: - Powstrzymanie się od dawstwa plemników w trakcie leczenia (łącznie z przerwami w dawkowaniu) oraz przez 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki lenalidomidu i 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki elranatamabu.

    PLUS albo:

    • Zachowaj abstynencję od stosunków heteroseksualnych jako preferowanego i zwykłego stylu życia (abstynencja długoterminowa i trwała) i zgódź się pozostać abstynentem. LUB
    • Musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji/bariery zgodnie z opisem w Załączniku B. *Definicja MM15 wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka:

    • MM wysokiego ryzyka:

      o Obecność nieprawidłowości chromosomalnych wysokiego ryzyka (HRCA), w tym: delecja 17p13; t(4;14); t(14;16); t(14;20); Wzmocnienie lub wzmocnienie 1q metodą FISH.

    • MM bardzo wysokiego ryzyka

      • Obecność ≥2 HRCA.

    Kryteria wyłączenia:

    • Historia reakcji alergicznych na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do elranatamabu lub innych środków stosowanych w badaniu.

    • Interakcje leków (zabronione, jeśli nie jest to konieczne z medycznego punktu widzenia):

    A. Przy przewidywanych dawkach klinicznych oczekuje się TMDD (target mediated drug disposition) elranatamabu. Jeśli jednocześnie stosowane leki zmieniają docelową ekspresję, może to potencjalnie wpływać na farmakokinetykę elranatamabu. Leki takie jak globulina antytymocytowa (ATG) mogą zmniejszać liczbę limfocytów T i potencjalnie wpływać na farmakokinetykę leków ukierunkowanych na CD3. B. Wykazano, że elranatamab zwiększa aktywację limfocytów T i indukuje wytwarzanie cytokin (w tym IL-2, IL-6, IL-10, TNF-alfa i IFN-gamma). Wykazano, że cytokiny modulują ekspresję enzymów CYP i transporterów, dlatego elranatamab może potencjalnie wpływać na poziom ekspresji enzymów CYP i transporterów, a w konsekwencji modulować klirens jednocześnie stosowanych leków będących substratami tych enzymów lub transporterów. Podczas podawania elranatamabu należy zachować ostrożność w przypadku jednocześnie stosowanych leków, zwłaszcza tych, które są wrażliwymi substratami układu enzymatycznego cytochromu P450 (CYP) i mają wąski indeks terapeutyczny. Zwiększone narażenie na substraty CYP jest bardziej prawdopodobne po podaniu pierwszej dawki elranatamabu w 1. dniu i do 14 dni po podaniu dawki 32 mg w 4. dniu oraz w trakcie i po CRS. Przykłady takich leków obejmują cyklosporynę. W tym krytycznym okresie konieczne jest ścisłe monitorowanie toksyczności lub stężeń tych jednocześnie stosowanych leków. Jeśli to konieczne, należy rozważyć dostosowanie dawki tych jednocześnie podawanych leków, aby zapewnić bezpieczeństwo pacjenta. C. Układ enzymatyczny cytochromu P450 (CYP) jest odpowiedzialny za metabolizm ogromnej liczby leków. Poniżej znajdują się przykłady leków metabolizowanych przez określone enzymy CYP, na które może to mieć wpływ, jeśli elranatamab zmienia aktywność lub ekspresję tych enzymów. Należy zachować ostrożność stosując następujące leki: Substraty CYP2C9:

1. - Warfaryna
2. - Fenytoina
3. - Celekoksyb
4. - Losartan II. Substraty CYP3A4:

1. - Statyny: symwastatyna, atorwastatyna, lowastatyna
2. - Inhibitory kalcyneuryny: cyklosporyna, takrolimus
3. - Leki przeciwretrowirusowe: rytonawir, sakwinawir, nelfinawir
4. - Benzodiazepiny: diazepam, alprazolam
5. - Blokery kanału wapniowego: nifedypina, werapamil, diltiazem
6. - Antybiotyki makrolidowe: erytromycyna, klarytromycyna iii. Substraty CYP2D6:

1. - Leki przeciwpsychotyczne: arypiprazol, rysperydon, haloperydol
2. - Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne: amitryptylina, nortryptylina, imipramina
3. - Beta-blokery: metoprolol, propranolol, karwedilol
4. - Kodeina
5. - Tamoksyfen dożylnie. Substraty CYP1A2:

1. - Teofilina 2. - Fluwoksamina 3. - Klozapina v. Substraty CYP2C19:

1. - Omeprazol
2. - Citalopram

3. - Diazepam d. W przypadku uczestników przyjmujących digoksynę należy okresowo monitorować stężenie digoksyny w osoczu podczas jednoczesnego stosowania lenalidomidu. Dodatkowe informacje można znaleźć w dokumencie dotyczącym lenalidomidu USPI.

   • Historia postępującej choroby w dowolnym momencie przed rozpoczęciem leczenia.

   • Uczestnicy z niewydzielniczym MM (brak choroby mierzalnej metodą elektroforezy i immunofiksacji). Kwalifikują się uczestnicy, u których choroba jest mierzalna w badaniu PET lub szpiku kostnym.

   • Uczestnicy z makroglobulinemią Waldenströmsa.

   • Uczestnicy z zespołem POEMS.

   • Uczestnicy z tlejącym się MM (kryteria IMWG)

   • Uczestnicy chorzy na białaczkę plazmatyczną.

   • Uczestnicy z MM o standardowym ryzyku.

   • Uczestnicy z nawrotowym i/lub opornym na leczenie MM.

   • Uczestnik nie może mieć aktywnej choroby nerek (infekcja, konieczność dializy lub jakikolwiek inny stan, który mógłby mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestnika). Do badania kwalifikują się uczestnicy z izolowanym białkomoczem wynikającym z MM, pod warunkiem, że spełniają kryteria włączenia.

   • Uczestnik nie może mieć aktualnej niestabilnej choroby wątroby lub dróg żółciowych definiowanej jako wodobrzusze, encefalopatia, koagulopatia, żylaki przełyku lub żołądka, uporczywa żółtaczka lub marskość wątroby. Uwaga: Dopuszczalna jest stabilna przewlekła choroba wątroby niezwiązana z marskością wątroby (w tym zespół Gilberta lub bezobjawowa kamica żółciowa) lub zajęcie wątroby i dróg żółciowych w przebiegu nowotworu złośliwego, jeśli inne kryteria spełniają kryteria włączenia.

   • Niekontrolowana i aktywna choroba płuc.

   • Uczestnikowi nie wolno stosować leku badanego ani zatwierdzonej ogólnoustrojowej terapii przeciw szpiczakowi (w tym steroidów o działaniu ogólnoustrojowym) w ciągu 14 dni lub pięciu okresów półtrwania, w zależności od tego, który z nich jest krótszy, poprzedzających pierwszą dawkę badanego leku.

   • Uczestnik nie może mieć żadnych śladów aktywnego krwawienia śluzówkowego lub wewnętrznego.

   • Uczestnik nie może mieć niekontrolowanej infekcji.

   • Uczestnik nie może posiadać dowodów ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym żadnego z poniższych:

   • Dowody na występowanie obecnie istotnych klinicznie niekontrolowanych zaburzeń rytmu, w tym klinicznie istotnych nieprawidłowości w EKG, takich jak blok przedsionkowo-komorowy II stopnia (Mobitz typu II) lub blok przedsionkowo-komorowy III stopnia.
   • Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, ostre zespoły wieńcowe (w tym niestabilna dławica piersiowa), angioplastyka wieńcowa lub wszczepienie stentu lub bajpasu w ciągu trzech (3) miesięcy od badania przesiewowego.
   • Niewydolność serca klasy III lub IV, zgodnie z definicją systemu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association.16
   • Niekontrolowane nadciśnienie (ciśnienie krwi utrzymujące się powyżej wartości docelowych pomimo jednoczesnego stosowania trzech klas leków przeciwnadciśnieniowych). • Uczestnik nie może mieć wiedzy o zakażeniu wirusem HIV. • Uczestnik nie może mieć aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C. • Uczestnik nie może mieć nowotworów inwazyjnych innych niż choroba będąca przedmiotem badania, chyba że drugi nowotwór złośliwy jest stabilny medycznie od co najmniej 2 lat i w opinii głównych badaczy nie będzie miał wpływu na ocenę wpływu leczenia w ramach badań klinicznych na obecnie docelowy nowotwór złośliwy. Uczestnicy z wyleczonym rakiem skóry niebędącym czerniakiem mogą zostać włączeni do badania bez ograniczeń przez 2 lata. • Uczestnikom nie wolno być w ciąży ani karmić piersią. • Pacjenci z zaburzeniami funkcji poznawczych i/lub jakimkolwiek poważnym, niestabilnym, istniejącym wcześniej schorzeniem lub zaburzeniem psychicznym, które może zakłócać bezpieczeństwo lub uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.