Spülung vor der Transplantation und MRD-gesteuerte Erhaltungstherapie nach der Transplantation mit Elranatamab bei Patienten mit Hochrisiko-Multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

1. Für eine Transplantation geeignete Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom (NDMM).
2. Hochrisiko-Multiples Myelom*
3. Teilnehmer mit einer Krankheitsreaktion ≥ PR auf die Induktionstherapie
4. Alter ≥ 18 und ≤ 75. Teilnahmeberechtigt sind nicht englischsprachige Teilnehmer.
5. Karnofsky-Leistungsstatus ≥70 (Anhang A).
6. Ausreichende Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤1,5X ULN; ALT ≤2,5X ULN)
7. Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥40 ml/min. Die Kreatinin-Clearance kann mithilfe der Cockcroft-Gault-Methode, der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]) oder der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-Formel berechnet werden. *
8. Der Teilnehmer verpflichtet sich, während der Einnahme von Lenalidomid und 28 Tage nach Absetzen von Lenalidomid kein Blut zu spenden.
9. Der Teilnehmer erklärt sich damit einverstanden, sich für das Lenalidomid-REMS-Programm anzumelden.

10. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCPB) müssen auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr verzichten oder einer Verhütungsmethode zustimmen, die hochwirksam ist (mit einer Versagensrate von <1 % pro Jahr), vorzugsweise mit geringer Benutzerabhängigkeit (wie in Anhang B beschrieben). , plus eine weitere wirksame Methode mindestens 28 Tage vor Beginn der Therapie, während des Interventionszeitraums, mindestens 28 Tage nach der letzten Lenalidomid-Dosis und mindestens 4 Monate nach der letzten Elranatamab-Dosis und stimmt zu, keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) zur Fortpflanzung in diesem Zeitraum. Der Prüfer sollte die Wirksamkeit der Verhütungsmethode in Bezug auf die erste Dosis der Studienintervention bewerten. Bei einem WOCBP muss innerhalb von 10 bis 14 Tagen und auch innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis der Studienintervention ein negativer hochempfindlicher Serumschwangerschaftstest (gemäß den örtlichen Vorschriften) vorliegen.

    Das nicht gebärfähige Potenzial wird wie folgt definiert (aus anderen als medizinischen Gründen):

    • ≥ 45 Jahre alt und seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatte.
    • Teilnehmer, die seit <2 Jahren amenorrhoisch sind und keine Hysterektomie oder Oophorektomie in der Vorgeschichte hatten, müssen bei der Screening-Bewertung einen Wert des follikelstimulierenden Hormons im postmenopausalen Bereich aufweisen.
    • Post-Hysterektomie, post-bilaterale Oophorektomie oder post-Tubenligatur.

11. Der männliche Teilnehmer stimmt der Verwendung von Verhütungsmitteln zu, die den institutionellen Richtlinien bezüglich der Verhütungsmethoden für diejenigen, die an klinischen Studien teilnehmen, entsprechen sollten.

    • Männliche Teilnehmer sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie während des Interventionszeitraums und für 1 (für Lenalidomid) bis 4 (für Elranatamab) Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Folgendes zustimmen, um die Beseitigung veränderter Spermien zu ermöglichen: - Spenden Sie nicht Sperma während der Behandlung (einschließlich Dosisunterbrechungen) und für 4 Wochen nach der letzten Lenalidomid-Dosis und 4 Monate nach der letzten Elranatamab-Dosis.

    PLUS, entweder:

    • Verzichten Sie auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr als bevorzugten und üblichen Lebensstil (langfristige und dauerhafte Abstinenz) und verpflichten Sie sich, abstinent zu bleiben. ODER
    • Muss der Verwendung von Verhütungsmitteln/Barrieremitteln zustimmen, wie in Anhang B beschrieben. *Definition von Hochrisiko- und Ultrahochrisiko-MM15:

    • Hochrisiko-MM:

      o Vorliegen einer Hochrisiko-Chromosomenanomalie (HRCA), einschließlich: 17p13-Deletion; t(4;14); t(14;16); t(14;20); Verstärkung bzw. Verstärkung 1q durch FISH.

    • Ultra-Hochrisiko-MM

      • Vorhandensein von ≥2 HRCA.

    Ausschlusskriterien:

    • Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Elranatamab oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.

    • Arzneimittelwechselwirkungen (verboten, es sei denn, dies wird als medizinisch notwendig erachtet):

    A. Bei den prognostizierten klinischen Dosen ist eine TMDD (zielvermittelte Arzneimitteldisposition) von Elranatamab zu erwarten. Wenn eine Begleitmedikation die Zielexpression verändert, kann dies möglicherweise Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Elranatamab haben. Medikamente wie Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) können T-Zellen abbauen und möglicherweise die PK von Medikamenten beeinflussen, die auf CD3 abzielen. B. Es wurde gezeigt, dass Elranatamab die T-Zell-Aktivierung erhöht und die Produktion von Zytokinen (einschließlich IL-2, IL-6, IL-10, TNF-alpha und IFN-gamma) induziert. Es wurde gezeigt, dass Zytokine die Expression von CYP-Enzymen und -Transportern modulieren. Daher kann Elranatamab möglicherweise die Expressionsniveaus von CYP-Enzymen und -Transportern beeinflussen und folglich die Clearance von Begleitmedikamenten modulieren, die Substrate für diese Enzyme oder Transporter sind. Bei der Verabreichung von Elranatamab ist bei Begleitmedikamenten Vorsicht geboten, insbesondere bei solchen, die empfindliche Substrate des Cytochrom P450 (CYP)-Enzymsystems sind und eine geringe therapeutische Breite haben. Eine erhöhte Exposition von CYP-Substraten tritt wahrscheinlicher nach der ersten Elranatamab-Dosis am Tag 1 und bis zu 14 Tage nach der 32-mg-Dosis am Tag 4 sowie während und nach CRS auf. Beispiele für solche Medikamente sind Cyclosporin. Während dieses kritischen Zeitfensters ist es unbedingt erforderlich, die Toxizität oder Konzentrationen dieser Begleitmedikamente genau zu überwachen. Gegebenenfalls sollten Dosisanpassungen für diese gleichzeitig verabreichten Arzneimittel in Betracht gezogen werden, um die Patientensicherheit zu gewährleisten. C. Das Enzymsystem Cytochrom P450 (CYP) ist für den Stoffwechsel einer Vielzahl von Arzneimitteln verantwortlich. Nachfolgend finden Sie Beispiele für Arzneimittel, die durch bestimmte CYP-Enzyme metabolisiert werden und die beeinträchtigt werden könnten, wenn Elranatamab die Aktivität oder Expression dieser Enzyme verändert. Seien Sie vorsichtig, wenn Sie diese Medikamente einnehmen: i. CYP2C9-Substrate:

1. - Warfarin
2. - Phenytoin
3. - Celecoxib
4. - Losartan II. CYP3A4-Substrate:

1. - Statine: Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin
2. - Calcineurin-Inhibitoren: Cyclosporin, Tacrolimus
3. - Antiretrovirale Medikamente: Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir
4. - Benzodiazepine: Diazepam, Alprazolam
5. - Kalziumkanalblocker: Nifedipin, Verapamil, Diltiazem
6. - Makrolid-Antibiotika: Erythromycin, Clarithromycin III. CYP2D6-Substrate:

1. - Antipsychotika: Aripiprazol, Risperidon, Haloperidol
2. - Trizyklische Antidepressiva: Amitriptylin, Nortriptylin, Imipramin
3. - Betablocker: Metoprolol, Propranolol, Carvedilol
4. - Codein
5. - Tamoxifen iv. CYP1A2-Substrate:

1. - Theophyllin 2. - Fluvoxamin 3. - Clozapin vs. CYP2C19-Substrate:

1. - Omeprazol
2. - Citalopram

3. - Diazepam d. Bei Teilnehmern, die Digoxin einnehmen, sollten die Digoxin-Plasmaspiegel bei gleichzeitiger Anwendung von Lenalidomid regelmäßig überwacht werden. Weitere Informationen finden Sie im USPI zu Lenalidomid.

   • Anamnese einer fortschreitenden Erkrankung zu irgendeinem Zeitpunkt vor Beginn der Erhaltungstherapie.

   • Teilnehmer mit nicht-sekretorischem MM (keine messbare Erkrankung durch Elektrophorese und Immunfixierung). Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einer messbaren Krankheit im PET-Scan oder im Knochenmark.

   • Teilnehmer mit Waldenström-Makroglobulinämie.

   • Teilnehmer mit POEMS-Syndrom.

   • Teilnehmer mit schwelendem MM (IMWG-Kriterien)

   • Teilnehmer mit Plasmazell-Leukämie.

   • Teilnehmer mit MM mit Standardrisiko.

   • Teilnehmer mit rezidiviertem und/oder refraktärem MM.

   • Der Teilnehmer darf keine aktive Nierenerkrankung haben (Infektion, Notwendigkeit einer Dialyse oder eine andere Erkrankung, die die Sicherheit des Teilnehmers beeinträchtigen könnte). Teilnehmer mit isolierter Proteinurie aufgrund von MM sind teilnahmeberechtigt, sofern sie die Einschlusskriterien erfüllen.

   • Der Teilnehmer darf derzeit keine instabile Leber- oder Gallenerkrankung haben, die durch das Vorhandensein von Aszites, Enzephalopathie, Koagulopathie, Ösophagus- oder Magenvarizen, anhaltender Gelbsucht oder Zirrhose gekennzeichnet ist. Hinweis: Eine stabile, nicht zirrhotische chronische Lebererkrankung (einschließlich Gilbert-Syndrom oder asymptomatische Gallensteine) oder eine hepatobiliäre Beteiligung einer bösartigen Erkrankung sind akzeptabel, wenn ansonsten die Zulassungskriterien erfüllt sind.

   • Unkontrollierte und aktive Lungenerkrankung.

   • Der Teilnehmer darf innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor der ersten Dosis des Studienmedikaments kein Prüfpräparat oder eine zugelassene systemische Anti-Myelom-Therapie (einschließlich systemischer Steroide) eingenommen haben.

   • Der Teilnehmer darf keine Anzeichen einer aktiven Schleimhaut- oder inneren Blutung haben.

   • Der Teilnehmer darf keine unkontrollierte Infektion haben.

   • Der Teilnehmer darf keine Anzeichen eines kardiovaskulären Risikos haben, einschließlich eines der folgenden:

   • Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien, einschließlich klinisch signifikanter EKG-Anomalien wie atrioventrikulärer (AV) Block 2. Grades (Mobitz Typ II) oder 3. Grades.
   • Vorgeschichte von Myokardinfarkt, akutem Koronarsyndrom (einschließlich instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation oder Bypasstransplantation innerhalb von drei (3) Monaten nach dem Screening.
   • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association.16
   • Unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck, der trotz gleichzeitiger Anwendung von drei blutdrucksenkenden Medikamentenklassen über dem Zielwert bleibt). • Der Teilnehmer darf keine bekannte HIV-Infektion haben. • Der Teilnehmer darf keine aktive Hepatitis B- und/oder C-Infektion haben. • Der Teilnehmer darf keine anderen invasiven bösartigen Erkrankungen als die untersuchte Krankheit haben, es sei denn, die zweite bösartige Erkrankung ist seit mindestens 2 Jahren medizinisch stabil und hat nach Ansicht der Hauptprüfer keinen Einfluss auf die Bewertung der Auswirkungen klinischer Studienbehandlungen auf die derzeit gezielte Malignität. Teilnehmer mit kurativ behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs können ohne eine zweijährige Beschränkung eingeschrieben werden. • Die Teilnehmer dürfen nicht schwanger sein oder stillen. • Patienten mit kognitiven Beeinträchtigungen und/oder schwerwiegenden instabilen Vorerkrankungen oder psychiatrischen Störungen, die die Sicherheit oder die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung oder die Einhaltung der Studienabläufe beeinträchtigen können.