Pre-transplantation udrensning og post-transplantation MRD-guidet vedligeholdelsesterapi med Elranatamab hos patienter med højrisiko multipelt myelom

Inklusionskriterier:

1. Transplantationsberettigede patienter med nyligt diagnosticeret myelomatose (NDMM).
2. Højrisiko myelomatose*
3. Deltagere med sygdomsrespons ≥ PR på induktionsterapi
4. Alder ≥ 18 og ≤ 75. Ikke-engelsktalende deltagere er berettigede.
5. Karnofsky præstationsstatus ≥70 (bilag A).
6. Tilstrækkelig leverfunktion (total bilirubin ≤1,5X ULN; ALT ≤2,5 X ULN)
7. Estimeret kreatininclearance ≥40 ml/min. Kreatininclearance kan beregnes ved hjælp af Cockcroft-Gault, estimeret glomerulær filtrationshastighed (Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]) eller Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formel). *
8. Deltageren accepterer ikke at donere blod, mens han tager lenalidomid og i 28 dage efter at have stoppet lenalidomid.
9. Deltageren accepterer at tilmelde sig lenalidomid REMS-programmet.

10. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCPB) skal afholde sig fra heteroseksuelt samleje eller acceptere at bruge en præventionsmetode, der er yderst effektiv (med en fejlrate på <1 % om året), helst med lav brugerafhængighed (som beskrevet i bilag B) plus en yderligere effektiv metode mindst 28 dage før påbegyndelse af behandlingen, i interventionsperioden, mindst 28 dage efter den sidste dosis af lenalidomid og mindst 4 måneder efter den sidste dosis af elranatamab, og accepterer ikke at donere æg (æg, oocytter) til reproduktion i denne periode. Investigatoren bør evaluere effektiviteten af ​​præventionsmetoden i forhold til den første dosis af undersøgelsesinterventionen. En WOCBP skal have en negativ højsensitiv serumgraviditetstest (som krævet af lokale regler) inden for 10-14 dage og også inden for 24 timer før den første dosis af undersøgelsesinterventionen.

    Ikke-frivillig potentiale er defineret som følger (af andre end medicinske årsager):

    • ≥ 45 år og ikke haft menstruation i >1 år.
    • Deltagere, der har været amenorré i <2 år uden en historie med hysterektomi og ooforektomi, skal have en follikelstimulerende hormonværdi i det postmenopausale område ved screeningsevaluering.
    • Post-hysterektomi, post-bilateral oophorektomi eller post-tubal ligering.

11. Mandlig deltager accepterer brug af prævention, der skal være i overensstemmelse med institutionelle retningslinjer vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske undersøgelser.

    • Mandlige deltagere er berettigede til at deltage, hvis de accepterer følgende i interventionsperioden og i 1 (for lenalidomid) til 4 (for elranatamab) måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen for at muliggøre clearance af enhver ændret sædcelle: - Undlad at donere sæd under behandlingen (inklusive dosisafbrydelser) og i 4 uger efter deres sidste dosis lenalidomid og 4 måneder efter den sidste dosis elranatamab.

    PLUS, enten:

    • Afholde sig fra heteroseksuelt samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedholdende) og acceptere at forblive afholdende. ELLER
    • Skal acceptere at bruge prævention/barriere som beskrevet i bilag B. *Definition af højrisiko og ultrahøjrisiko MM15:

    • Højrisiko MM:

      o Tilstedeværelse af en højrisiko kromosomal abnormitet (HRCA), herunder: 17p13 deletion; t(4;14); t(14;16); t(14;20); Forstærkning eller forstærkning 1q af FISH.

    • Ultra-høj risiko MM

      • Tilstedeværelse af ≥2 HRCA.

    Ekskluderingskriterier:

    • Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som elranatamab eller andre midler, der er brugt i undersøgelsen.

    • Lægemiddelinteraktioner (forbudt, medmindre det anses for medicinsk nødvendigt):

    en. Ved forventede kliniske doser forventes TMDD (target mediated drug disposition) af elranatamab. Hvis samtidig medicinering ændrer målekspression, kan det potentielt påvirke PK af elranatamab. Lægemidler som anti-thymocytglobulin (ATG) kan udtømme T-celler og kan potentielt påvirke PK af lægemidler, der er målrettet mod CD3. b. Elranatamab har vist sig at øge T-celleaktivering og inducere cytokinproduktion (herunder IL-2, IL-6, IL-10, TNF-alfa og IFN-gamma). Cytokiner har vist sig at modulere ekspression af CYP-enzymer og transportere, og derfor kan elranatamab potentielt påvirke CYP-enzym- og transportørekspressionsniveauer og som følge heraf modulere clearance af samtidig medicin, som er substrater for disse enzymer eller transportører. Ved administration af elranatamab er det vigtigt at udvise forsigtighed med samtidig medicin, især dem, der er følsomme substrater for cytokrom P450 (CYP) enzymsystemet og har et snævert terapeutisk indeks. Øget eksponering af CYP-substrater er mere tilbøjelige til at forekomme efter den første dosis af elranatamab på dag 1 og op til 14 dage efter dosis på 32 mg på dag 4 og under og efter CRS. Eksempler på sådanne medikamenter omfatter cyclosporin. Under dette kritiske vindue er det bydende nødvendigt nøje at overvåge toksiciteten eller koncentrationerne af disse samtidige lægemidler. Om nødvendigt bør dosisjusteringer for disse samtidig administrerede lægemidler overvejes for at sikre patientsikkerheden. c. Cytochrom P450 (CYP) enzymsystem er ansvarlig for metabolismen af ​​et stort antal lægemidler. Nedenfor er eksempler på lægemidler, der metaboliseres af specifikke CYP-enzymer, som kan blive påvirket, hvis elranatamab ændrer aktiviteten eller ekspressionen af ​​disse enzymer. Vær forsigtig, når du bruger disse stoffer: i. CYP2C9 substrater:

1. - Warfarin
2. - Phenytoin
3. - Celecoxib
4. - Losartan ii. CYP3A4 substrater:

1. - Statiner: simvastatin, atorvastatin, lovastatin
2. - Calcineurinhæmmere: ciclosporin, tacrolimus
3. - Antiretrovirale lægemidler: ritonavir, saquinavir, nelfinavir
4. - Benzodiazepiner: diazepam, alprazolam
5. - Calciumkanalblokkere: nifedipin, verapamil, diltiazem
6. - Makrolidantibiotika: erythromycin, clarithromycin iii. CYP2D6 substrater:

1. - Antipsykotika: aripiprazol, risperidon, haloperidol
2. - Tricykliske antidepressiva: amitriptylin, nortriptylin, imipramin
3. - Betablokkere: metoprolol, propranolol, carvedilol
4. - Kodein
5. - Tamoxifen iv. CYP1A2 substrater:

1. - Theophyllin 2. - Fluvoxamin 3. - Clozapin v. CYP2C19 substrater:

1. - Omeprazol
2. - Citalopram

3. - Diazepam d. For deltagere på digoxin, monitorer digoxin plasmaniveauer periodisk ved samtidig brug af lenalidomid. Se lenalidomid USPI for yderligere information.

   • Anamnese med progressiv sygdom på et hvilket som helst tidspunkt før påbegyndelse af vedligeholdelse.

   • Deltagere med ikke-sekretorisk MM (ingen målbar sygdom ved elektroforese og immunfiksering). Deltagere med en målbar sygdom på PET-scanning eller knoglemarv vil være berettiget.

   • Deltagere med Waldenströms makroglobulinæmi.

   • Deltagere med POEMS syndrom.

   • Deltagere med ulmende MM (IMWG-kriterier)

   • Deltagere med plasmacelleleukæmi.

   • Deltagere med standardrisiko MM.

   • Deltagere med recidiverende og/eller refraktær MM.

   • Deltageren må ikke have tilstedeværelse af aktiv nyresygdom (infektion, behov for dialyse eller enhver anden tilstand, der kan påvirke deltagerens sikkerhed). Deltagere med isoleret proteinuri som følge af MM er kvalificerede, forudsat at de opfylder inklusionskriterier.

   • Deltageren må ikke have aktuel ustabil lever- eller galdesygdom defineret ved tilstedeværelsen af ​​ascites, encefalopati, koagulopati, esophageal eller gastrisk varicer, vedvarende gulsot eller skrumpelever. Bemærk: Stabil ikke-cirrhotisk kronisk leversygdom (herunder Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten) eller hepatobiliær involvering af malignitet er acceptabel, hvis ellers opfylder adgangskriterierne.

   • Ukontrolleret og aktiv lungesygdom.

   • Deltageren må ikke have brugt et forsøgslægemiddel eller godkendt systemisk antimyelombehandling (inklusive systemiske steroider) inden for 14 dage eller fem halveringstider, alt efter hvad der er kortest, forud for den første dosis af forsøgslægemidlet.

   • Deltageren må ikke have tegn på aktiv slimhindeblødning eller indre blødning.

   • Deltager må ikke have en ukontrolleret infektion.

   • Deltageren må ikke have bevis for kardiovaskulær risiko, herunder nogen af ​​følgende:

   • Evidens for aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier, herunder klinisk signifikante EKG-abnormiteter såsom 2. grads (Mobitz Type II) eller 3. grads atrioventrikulær (AV) blokering.
   • Anamnese med myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting eller bypass-transplantation inden for tre (3) måneder efter screening.
   • Klasse III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Associations funktionelle klassifikationssystem.16
   • Ukontrolleret hypertension (blodtryk, der forbliver over mål på trods af samtidig brug af tre antihypertensive lægemiddelklasser). • Deltageren må ikke have kendt HIV-infektion. • Deltageren må ikke have aktiv hepatitis B- og/eller C-infektion. • Deltageren må ikke have andre invasive maligniteter end den undersøgte sygdom, medmindre den anden malignitet har været medicinsk stabil i mindst 2 år og efter hovedforskernes opfattelse ikke vil påvirke evalueringen af ​​virkningerne af kliniske forsøgsbehandlinger på aktuelt målrettet malignitet. Deltagere med kurativt behandlet ikke-melanom hudkræft kan tilmeldes uden 2-års begrænsning. • Deltagerne må ikke være gravide eller ammende. • Patienter med kognitive svækkelser og/eller en alvorlig ustabil allerede eksisterende medicinsk tilstand eller psykiatrisk lidelse, der kan forstyrre sikkerheden eller med at opnå informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer.