Purge pré-transplantation et traitement d'entretien guidé par MRD post-transplantation avec l'elranatamab chez les patients atteints de myélome multiple à haut risque

Critère d'intégration:

1. Patients éligibles à la transplantation atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué (NDMM).
2. Myélome multiple à haut risque*
3. Participants présentant une réponse à la maladie ≥ PR au traitement d'induction
4. Âge ≥ 18 et ≤ 75. Les participants non anglophones sont éligibles.
5. Statut de performance Karnofsky ≥70 (Annexe A).
6. Fonction hépatique adéquate (bilirubine totale ≤ 1,5 X LSN ; ALT ≤ 2,5 X LSN)
7. Clairance de la créatinine estimée ≥40 ml/min. La clairance de la créatinine peut être calculée à l'aide de Cockcroft-Gault, du taux de filtration glomérulaire estimé (Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]) ou de la formule de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)). *
8. Le participant s'engage à ne pas donner de sang pendant qu'il prend du lénalidomide et pendant 28 jours après l'arrêt du lénalidomide.
9. Le participant accepte de s'inscrire au programme de lénalidomide REMS.

10. Les femmes en âge de procréer (WOCPB) doivent s'abstenir de rapports hétérosexuels ou accepter d'utiliser une méthode contraceptive très efficace (avec un taux d'échec <1 % par an), de préférence avec une faible dépendance de l'utilisateur (telle que décrite à l'Annexe B). , plus une méthode efficace supplémentaire au moins 28 jours avant le début du traitement, pendant la période d'intervention, au moins 28 jours après la dernière dose de lénalidomide et au moins 4 mois après la dernière dose d'elranatamab, et s'engage à ne pas donner d'ovules (ovules, ovocytes) pour la reproduction pendant cette période. L'investigateur doit évaluer l'efficacité de la méthode contraceptive par rapport à la première dose de l'intervention de l'étude. Un WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique hautement sensible négatif (comme l'exige la réglementation locale) dans les 10 à 14 jours et également dans les 24 heures précédant la première dose de l'intervention de l'étude.

    La non-possibilité de procréer est définie comme suit (pour des raisons autres que médicales) :

    • ≥ 45 ans et n’a pas eu de règles depuis > 1 an.
    • Les participantes qui sont en aménorrhée depuis <2 ans sans antécédents d'hystérectomie et d'ovariectomie doivent avoir une valeur d'hormone folliculo-stimulante dans la plage postménopausique lors de l'évaluation de dépistage.
    • Post-hystérectomie, post-ovariectomie bilatérale ou post-ligature des trompes.

11. Le participant masculin accepte l'utilisation d'une contraception qui doit être conforme aux directives institutionnelles concernant les méthodes de contraception pour les participants aux études cliniques.

    • Les participants masculins sont éligibles pour participer s'ils acceptent ce qui suit pendant la période d'intervention et pendant 1 (pour le lénalidomide) à 4 (pour l'elranatamab) mois après la dernière dose du traitement à l'étude pour permettre l'élimination de tout sperme altéré : - S'abstenir de faire un don spermatozoïdes pendant le traitement (y compris les interruptions de dose) et pendant 4 semaines après leur dernière dose de lénalidomide et 4 mois après la dernière dose d'elranatamab.

    PLUS, soit :

    • S'abstenir de rapports hétérosexuels comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et persistante) et accepter de rester abstinent. OU
    • Doit accepter d'utiliser la contraception/barrière comme détaillé à l'annexe B. *Définition du MM15 à haut risque et à ultra haut risque :

    • MM à haut risque :

      o Présence d'une anomalie chromosomique à haut risque (HRCA) comprenant : une délétion 17p13 ; t(4;14); t(14;16); t(14;20); Gain ou amplification 1q par FISH.

    • MM à très haut risque

      • Présence de ≥2 HRCA.

    Critère d'exclusion:

    • Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à celle de l'elranatamab ou d'autres agents utilisés dans l'étude.

    • Interactions médicamenteuses (interdites sauf si cela est médicalement nécessaire) :

    un. Aux doses cliniques projetées, une TMDD (élimination par médiation ciblée du médicament) d'elranatamab est attendue. Si un médicament concomitant modifie l’expression de la cible, cela peut potentiellement avoir un impact sur la pharmacocinétique de l’elranatamab. Les médicaments comme la globuline antithymocytaire (ATG) peuvent épuiser les lymphocytes T et potentiellement avoir un impact sur la pharmacocinétique des médicaments ciblant CD3. b. Il a été démontré que l'elranatamab augmente l'activation des lymphocytes T et induit la production de cytokines (notamment IL-2, IL-6, IL-10, TNF-alpha et IFN-gamma). Il a été démontré que les cytokines modulent l'expression des enzymes et des transporteurs du CYP. Par conséquent, l'elranatamab peut potentiellement affecter les niveaux d'expression des enzymes et des transporteurs du CYP et, par conséquent, moduler la clairance des médicaments concomitants qui sont des substrats de ces enzymes ou transporteurs. Lors de l'administration d'elranatamab, il est important de faire preuve de prudence avec les médicaments concomitants, en particulier ceux qui sont des substrats sensibles du système enzymatique du cytochrome P450 (CYP) et ont un index thérapeutique étroit. Une exposition accrue aux substrats du CYP est plus susceptible de se produire après la première dose d'elranatamab le jour 1 et jusqu'à 14 jours après la dose de 32 mg le jour 4 et pendant et après le SRC. Des exemples de tels médicaments incluent la cyclosporine. Pendant cette fenêtre critique, il est impératif de surveiller de près la toxicité ou les concentrations de ces médicaments concomitants. Si nécessaire, des ajustements posologiques de ces médicaments co-administrés doivent être envisagés pour garantir la sécurité du patient. c. Le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP) est responsable du métabolisme d’un grand nombre de médicaments. Vous trouverez ci-dessous des exemples de médicaments métabolisés par des enzymes CYP spécifiques qui pourraient être affectés si l'elranatamab modifie l'activité ou l'expression de ces enzymes. Faites preuve de prudence lorsque vous utilisez ces médicaments : i. Substrats du CYP2C9 :

1. - Warfarine
2. - Phénytoïne
3. - Célécoxib
4. - Losartan II. Substrats du CYP3A4 :

1. - Statines : simvastatine, atorvastatine, lovastatine
2. - Inhibiteurs de la calcineurine : cyclosporine, tacrolimus
3. - Médicaments antirétroviraux : ritonavir, saquinavir, nelfinavir
4. - Benzodiazépines : diazépam, alprazolam
5. - Bloqueurs des canaux calciques : nifédipine, vérapamil, diltiazem
6. - Antibiotiques macrolides : érythromycine, clarithromycine iii. Substrats du CYP2D6 :

1. - Antipsychotiques : aripiprazole, rispéridone, halopéridol
2. - Antidépresseurs tricycliques : amitriptyline, nortriptyline, imipramine
3. - Bêta-bloquants : métoprolol, propranolol, carvédilol
4. - Codéine
5. - Tamoxifène iv. Substrats du CYP1A2 :

1. - Théophylline 2. - Fluvoxamine 3. - Clozapine v. Substrats du CYP2C19 :

1. - Oméprazole
2. -Citalopram

3. - Diazépam d. Pour les participants sous digoxine, surveillez périodiquement les taux plasmatiques de digoxine avec l'utilisation concomitante de lénalidomide. Reportez-vous au lénalidomide USPI pour plus d’informations.

   • Antécédents de maladie évolutive à tout moment avant de commencer la maintenance.

   • Participants atteints de MM non sécrétoire (aucune maladie mesurable par électrophorèse et immunofixation). Les participants atteints d'une maladie mesurable par TEP ou par moelle osseuse seront éligibles.

   • Participants atteints de macroglobulinémie de Waldenströms.

   • Participants atteints du syndrome POEMS.

   • Participants atteints de MM latent (critères IMWG)

   • Les participants atteints de leucémie à plasmocytes.

   • Les participants atteints de MM à risque standard.

   • Les participants atteints de MM en rechute et/ou réfractaire.

   • Le participant ne doit pas présenter de maladie rénale active (infection, nécessité de dialyse ou toute autre condition pouvant affecter la sécurité du participant). Les participants présentant une protéinurie isolée résultant d'un MM sont éligibles, à condition qu'ils remplissent les critères d'inclusion.

   • Le participant ne doit pas souffrir d'une maladie hépatique ou biliaire instable définie par la présence d'ascite, d'encéphalopathie, de coagulopathie, de varices œsophagiennes ou gastriques, d'un ictère persistant ou d'une cirrhose. Remarque : une maladie hépatique chronique non cirrhotique stable (y compris le syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques) ou une atteinte hépatobiliaire d'une tumeur maligne est acceptable si elle répond par ailleurs aux critères d'entrée.

   • Maladie pulmonaire active et incontrôlée.

   • Le participant ne doit pas avoir utilisé de médicament expérimental ou de traitement systémique anti-myélome approuvé (y compris les stéroïdes systémiques) dans les 14 jours ou cinq demi-vies, selon la plus courte des deux, précédant la première dose du médicament à l'étude.

   • Le participant ne doit présenter aucun signe d'hémorragie muqueuse ou interne active.

   • Le participant ne doit pas avoir d'infection incontrôlée.

   • Le participant ne doit présenter aucune preuve de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

   • Preuve d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives actuelles, y compris des anomalies ECG cliniquement significatives telles que le bloc auriculo-ventriculaire (AV) du 2e degré (Mobitz Type II) ou du 3e degré.
   • Antécédents d'infarctus du myocarde, de syndromes coronariens aigus (y compris l'angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose de stent ou de pontage dans les trois (3) mois suivant le dépistage.
   • Insuffisance cardiaque de classe III ou IV telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association.16
   • Hypertension non contrôlée (tension artérielle qui reste supérieure à l'objectif malgré l'utilisation simultanée de trois classes d'antihypertenseurs). • Le participant ne doit pas avoir connu d'infection par le VIH. • Le participant ne doit pas avoir d'infection active par l'hépatite B et/ou C. • Le participant ne doit pas avoir de tumeurs malignes invasives autres que la maladie étudiée, à moins que la deuxième tumeur maligne soit médicalement stable depuis au moins 2 ans et, de l'avis des chercheurs principaux, n'affectera pas l'évaluation des effets des traitements des essais cliniques sur le tumeur maligne actuellement ciblée. Les participants atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome traité curativement peuvent être inscrits sans restriction de 2 ans. • Les participantes ne doivent pas être enceintes ou allaitantes. • Patients présentant des déficiences cognitives et/ou tout problème médical préexistant grave et instable ou trouble psychiatrique pouvant interférer avec la sécurité ou avec l'obtention d'un consentement éclairé ou le respect des procédures de l'étude.