pCCLCHIM-p47 (Lentiviral Vector Transduced CD34 Plus Cells) u pacientů s p47 autozomálně recesivním chronickým granulomatózním onemocněním (AR-CGD)

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Aby se jednotlivec mohl zúčastnit této studie, musí splňovat všechna následující kritéria:

- Musí mít potvrzenou genetickou diagnózu p47 AR-CGD identifikací mutace v odpovědných genech nebo analýzou proteinů prokazující nedostatek exprese P47 a podpořenou laboratorními důkazy pro nepřítomnost nebo snížení > 95 % biochemických látek

aktivita NADPH-oxidázy.

• Musí vážit alespoň 15 kg.
• Dospělý pacient musí být ochoten podepsat a datovat informovaný souhlas.
• Rodič/opatrovník musí být ochoten podepsat a datovat informovaný souhlas dítěte a tam, kde je to vhodné, může dítě souhlas podepsat.
• Ochota státu dodržovat všechny studijní postupy a dostupnost po dobu studia.
• Muž nebo žena musí být starší 3 let.
• Nemají dárce odpovídající HLA (příbuzný nebo nepříbuzný)
• Musí mít alespoň v anamnéze předchozí infekci související s CGD a/nebo probíhající/refrakterní závažnou infekci vyžadující hospitalizaci a/nebo zánětlivé komplikace vyžadující hospitalizaci navzdory konvenční léčbě.

• Pacienti budou odebíráni podle standardních postupů mobilizace péče a aferézy, které se provádějí v klinickém centru. Pacienti budou mít před odběrem souhlas se studií genové terapie; nicméně produkty shromážděné před studií pro jiné protokoly mohou být použity jako součást zálohy.

  • Pacient musí vážit alespoň 15 kilogramů tělesné hmotnosti.
  • Normální dárkyně ve fertilním věku mohou být zařazeny, pokud používají účinnou antikoncepci a mají negativní těhotenský test v séru do jednoho týdne od zahájení podávání G-CSF.
• Schopnost užívat perorální léky a ochota dodržovat profylaktický režim.

• U žen s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním 2 forem vysoce účinné antikoncepce po celou dobu účasti ve studii (minimálně 3 měsíce po obdržení geneticky modifikovaných buněk, ale nejlépe po dobu prvních 2 let).

  • Pro ženy (bude jim doporučeno vhodné kombinace pro nejlepší účinnost):

    • Kondomy, mužské nebo ženské, se spermicidem nebo bez něj.
    • Bránice nebo cervikální čepice se spermicidem.
    • Nitroděložní tělísko.
    • Antikoncepční pilulky nebo náplasti, Norplant, Depo-Provera nebo jiná antikoncepční metoda schválená FDA.
    • Mít mužského partnera, který již dříve podstoupil vazektomii.
  • Pro muže s reprodukčním potenciálem: použití kondomů nebo jiných metod k zajištění účinné prevence antikoncepce s partnerem.
• Souhlas s dodržováním zásad životního stylu po celou dobu studia.
• Musí poskytnout trvalou plnou moc (DPA) pro rozhodnutí o zdravotní péči příslušnému dospělému příbuznému nebo opatrovníkovi v souladu s NIH-200 „Pokročilá směrnice NIH pro účast na zdravotní péči a lékařském výzkumu“.
• Všichni pacienti musí být ochotni umožnit uložení vzorků krve pro budoucí studie.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Jednotlivec, který splní kterékoli z následujících kritérií, bude z účasti v této studii vyloučen:

• Pacient/rodič/zákonný zástupce není schopen nebo ochoten splnit požadavky protokolu.
• Kontraindikace leukaferézy (anémie Hb <8g/dl, kardiovaskulární nestabilita, těžká koagulopatie, nekontrolovaná záchvatová porucha).
• Těhotenství nebo kojení.
• Testováno pozitivně (definitivně) na přítomnost více typů (2 a více) protilátek proti krevním destičkám.

• Pacient bude vyloučen, pokud do 8 týdnů od vstupu do studie bude mít některou z následujících skutečností.

  • Hematologické

    • Anémie (hemoglobin < 8 g/dl).
    • Neutropenie (absolutní počet granulocytů < 1 000/mm3)
    • Trombocytopenie (počet krevních destiček < 100 000/mm3).
    • Protrombinový čas (PT) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) > 2 x horní hranice normy (ULN) (nebudou vyloučeni pacienti s opravitelným deficitem kontrolovaným medikací).
    • Cytogenetické abnormality, o nichž je známo, že jsou spojeny s hematopoetickým defektem v periferní krvi nebo kostní dřeni.

  • Infekční

    --- Důkaz infekce HIV-1 a -2 nebo aktivní hepatitidy B, hepatitidy C, adenoviru, parvoviru, toxoplazmózy nebo jakékoli jiné nekontrolované virové infekce.

  • Plicní

    ---Klidová saturace O2 pomocí pulzní oxymetrie < 90 % na vzduchu v místnosti.

  • Srdeční

    • Ejekční frakce podle echokardiogramu méně než 40 %

NEBO

---Nekorigovaná vrozená srdeční vada s klinickou symptomatologií

NEBO

• Abnormální EKG, které s dodatečným vyšetřením (včetně kardiologické konzultace) ukazuje na srdeční patologii neslučitelnou s použitím vysokých dávek busulfanu.

  --Jaterní

• Transaminázy >5X horní hranice normálu.

  • Všeobecné

    • Očekávané přežití < 6 měsíců.
    • Závažná vrozená anomálie.
    • Kontraindikace podávání kondicionérů.
    • Současná nebo aktivní malignita nebo předchozí hematologická malignita.
    • Nekontrolovaná hypertenze (systolická hodnota vyšší než 1 SD průměru očekávaného pro věk navzdory adekvátní medikaci).
    • Nekontrolovaná tachykardie s klidovou srdeční frekvencí vyšší než 1 standardní odchylka pro věkovou skupinu navzdory lékům.
    • Neurologické deficity určené k interferenci se schopností vyhovět studijním intervencím.
  • Známé závažné nebo anafylaktické alergické reakce na složky busulfanu nebo na DMSO.
  • Léčba jiným hodnoceným lékem nebo jiná intervence do 6 měsíců.

  • Nelze podstoupit aferézu:

    • Pacienti, kteří jsou hemodynamicky nestabilní (systolický nebo diastolický krevní tlak pokles o 20 mm Hg od výchozího měření stabilního pacienta) nebo vyžadující mechanickou respirační pomoc, jsou vyloučeni.
    • Anamnéza vaskulitidy nebo jakékoli nemoci, která vylučuje aferézu, jak je definováno oddělením buněčného inženýrství.
  • Podávání gama-interferonu během 30 dnů před infuzí transdukovaných, autologních CD34+ buněk.
  • Akutní infekce diagnostikovaná, ale neléčená v době zařazení. Zařazení pacientů bude odloženo, dokud se infekce nevyřeší, nebo pokud se nevyřeší s adekvátní standardní lékařskou péčí, bude pacient znovu způsobilý k léčbě, protože by splnil kritéria pro zařazení do refrakterní infekce. (Pacienti, u kterých se během kondicionování rozvine infekce [po zařazení a zahájení léčby busulfanem], budou pokračovat ve studii.)
  • Jakákoli jiná podmínka, která by podle názoru zkoušejícího mohla ohrozit bezpečnost nebo komplianci pacienta nebo by pacientovi bránila v úspěšném dokončení studie.