pCCLCHIM-p47 (células CD34 Plus transduzidas com vetor lentiviral) em pacientes com doença granulomatosa crônica autossômica recessiva p47 (AR-CGD)

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Para ser elegível para participar deste estudo, um indivíduo deve atender a todos os seguintes critérios:

-Deve ter diagnóstico genético confirmado de p47 AR-CGD pela identificação de uma mutação nos genes responsáveis ​​ou análise de proteínas demonstrando falta de expressão de P47 e apoiada por evidências laboratoriais de ausência ou redução> 95% do bioquímico

atividade da NADPH-oxidase.

• Deve pesar pelo menos 15 kg.
• O paciente adulto deve estar disposto a assinar e datar o termo de consentimento informado.
• Os pais/responsáveis ​​devem estar dispostos a assinar e datar o formulário de consentimento informado da criança e, quando apropriado, a criança pode assinar o consentimento.
• Declarar disposição para cumprir todos os procedimentos do estudo e disponibilidade durante a duração do estudo.
• Homem ou mulher deve ter pelo menos 3 anos de idade.
• Não ter um doador compatível com HLA (aparentado ou não)
• Deve ter pelo menos um histórico de infecção anterior relacionada à DGC e/ou uma infecção grave contínua/refratária que requer hospitalização e/ou complicações inflamatórias que requerem hospitalização apesar da terapia convencional.

• Os pacientes serão coletados de acordo com os procedimentos padrão de mobilização e aférese realizados no Centro Clínico. Os pacientes terão consentido no estudo de terapia genética antes da coleta; no entanto, os produtos coletados antes do estudo para outros protocolos podem ser usados ​​como parte do backup.

  • O paciente deve pesar pelo menos 15 kg de peso corporal.
  • Doadoras normais com potencial para engravidar podem ser incluídas se usarem métodos contraceptivos eficazes e apresentarem um teste sérico de gravidez negativo dentro de uma semana após o início da administração de G-CSF.
• Capacidade de tomar medicação oral e estar disposto a aderir ao regime profilático.

• Para mulheres com potencial reprodutivo, deve concordar em usar 2 formas de contracepção altamente eficazes durante a participação no estudo (por um mínimo de 3 meses após ter recebido as células geneticamente modificadas, mas de preferência durante os primeiros 2 anos).

  • Para mulheres (serão aconselhadas sobre combinações apropriadas para melhor eficácia):

    • Preservativos, masculinos ou femininos, com ou sem espermicida.
    • Diafragma ou capuz cervical com espermicida.
    • Dispositivo intrauterino.
    • Pílulas ou adesivos anticoncepcionais, Norplant, Depo-Provera ou outro método anticoncepcional aprovado pela FDA.
    • Ter um parceiro homem que já foi submetido a vasectomia.
  • Para homens com potencial reprodutivo: uso de preservativos ou outros métodos para garantir prevenção contraceptiva eficaz com o parceiro.
• Acordo para aderir às Considerações de Estilo de Vida durante todo o período do estudo.
• Deve fornecer uma procuração durável (DPA) para decisões de cuidados de saúde a um parente ou responsável adulto apropriado, de acordo com a NIH-200 "Diretiva Antecipada do NIH para Cuidados de Saúde e Participação em Pesquisa Médica".
• Todos os pacientes devem estar dispostos a permitir o armazenamento de amostras de sangue para estudos futuros.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Um indivíduo que atenda a qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:

• Paciente/pai/responsável incapaz ou não disposto a cumprir os requisitos do protocolo.
• Contraindicação para leucaferese (anemia Hb <8g/dL, instabilidade cardiovascular, coagulopatia grave, distúrbio convulsivo não controlado).
• Gravidez ou lactação.
• Teste positivo (definitivo) para a presença de múltiplos tipos (2 ou mais) de anticorpos antiplaquetários.

• O paciente será excluído se apresentar algum dos seguintes sintomas dentro de 8 semanas após entrar no estudo.

  • Hematologico

    • Anemia (hemoglobina < 8 g/dL).
    • Neutropenia (contagem absoluta de granulócitos <1.000/mm3)
    • Trombocitopenia (contagem de plaquetas < 100.000/mm3).
    • Tempo de protrombina (TP) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT)> 2 X os limites superiores do normal (ULN) (pacientes com deficiência corrigível controlada com medicação não serão excluídos).
    • Anormalidades citogenéticas conhecidas por estarem associadas a defeitos hematopoiéticos no sangue periférico ou na medula óssea.

  • Infeccioso

    ---Evidência de infecção por HIV-1 e -2, ou Hepatite B ativa, Hepatite C, Adenovírus, Parvovírus, Toxoplasmose ou qualquer outra infecção viral não controlada.

  • Pulmonar

    ---Saturação de O2 em repouso pela oximetria de pulso < 90% em ar ambiente.

  • Cardíaco

    • Fração de ejeção por Ecocardiograma inferior a 40%

OU

---Malformação cardíaca congênita não corrigida com sintomatologia clínica

OU

• ECG anormal que com investigação adicional (incluindo consulta de cardiologia) indica patologia cardíaca incompatível com o uso de busulfan em altas doses.

  --Hepático

• Transaminases >5X limite superior do normal.

  • Em geral

    • Sobrevida esperada < 6 meses.
    • Anomalia congênita importante.
    • Contra-indicação para administração de medicação condicionante.
    • Malignidade atual ou ativa ou malignidade hematológica anterior.
    • Hipertensão não controlada (sistólica maior que 1 DP da média esperada para idade apesar de medicação adequada).
    • Taquicardia não controlada com frequência cardíaca em repouso superior a 1 desvio padrão para faixa etária, apesar dos medicamentos.
    • Déficits neurológicos determinados por interferir na capacidade de cumprir as intervenções do estudo.
  • Reações alérgicas graves ou anafiláticas conhecidas aos componentes do Bussulfan ou ao DMSO.
  • Tratamento com outro medicamento experimental ou outra intervenção dentro de 6 meses.

  • Incapaz de sofrer aférese:

    • Pacientes hemodinamicamente instáveis ​​(queda da pressão arterial sistólica ou diastólica de 20 mm Hg em relação à medição basal do paciente estável) ou que necessitam de assistência respiratória mecânica são excluídos.
    • História de vasculite ou qualquer doença que impeça a aférese conforme definido pelo Departamento de Engenharia Celular.
  • Administração de interferon gama dentro de 30 dias antes da infusão de células CD34+ autólogas transduzidas.
  • Infecção aguda diagnosticada, mas não tratada no momento da inscrição. A inscrição dos pacientes será adiada até que a infecção seja resolvida ou, se não for resolvida com cuidados médicos padrão adequados, o paciente será então reelegível para o tratamento, pois isso faria com que atendessem aos critérios de inclusão de uma infecção refratária. (Os pacientes que desenvolverem uma infecção durante o condicionamento [após inscrição e início do bussulfano] prosseguirão com o estudo.)
  • Qualquer outra condição que, na opinião do Investigador, possa comprometer a segurança ou adesão do paciente ou impediria o paciente de concluir o estudo com sucesso.