pCCLCHIM-p47 (cellule CD34 Plus trasdotte da vettore lentivirale) in pazienti con malattia granulomatosa cronica autosomica recessiva p47 (AR-CGD)

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

Per poter partecipare a questo studio, un individuo deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

-Deve avere confermata la diagnosi genetica di p47 AR-CGD mediante identificazione di una mutazione nei geni responsabili o analisi proteica che dimostri la mancanza di espressione di P47 e supportata da prove di laboratorio per assenza o riduzione> 95% dei valori biochimici

attività della NADPH-ossidasi.

• Deve pesare almeno 15 kg.
• Il paziente adulto deve essere disposto a firmare e datare il modulo di consenso informato.
• Il genitore/tutore deve essere disposto a firmare e datare il modulo di consenso informato per il bambino e, se appropriato, il bambino può firmare il consenso.
• Dichiarare la disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e la disponibilità per tutta la durata dello studio.
• Maschio o femmina devono avere almeno 3 anni di età.
• Non avere un donatore HLA compatibile (imparentato o meno)
• Deve aver avuto almeno una storia di una precedente infezione correlata alla CGD e/o un'infezione grave in corso/refrattaria che ha richiesto il ricovero in ospedale e/o complicazioni infiammatorie che hanno richiesto il ricovero in ospedale nonostante la terapia convenzionale.

• I pazienti verranno raccolti secondo le procedure standard di mobilizzazione e aferesi eseguite presso il Centro Clinico. I pazienti avranno acconsentito allo studio di terapia genica prima della raccolta; tuttavia, i prodotti raccolti prima dello studio per altri protocolli possono essere utilizzati come parte di backup.

  • Il paziente deve pesare almeno 15 chilogrammi di peso corporeo.
  • Le donatrici normali in età fertile possono essere inserite se utilizzano un metodo contraccettivo efficace e hanno un test di gravidanza su siero negativo entro una settimana dall'inizio della somministrazione di G-CSF.
• Capacità di assumere farmaci per via orale ed essere disposto ad aderire al regime profilattico.

• Per le donne con potenziale riproduttivo, è necessario accettare di utilizzare 2 forme di contraccezione altamente efficace durante tutta la partecipazione allo studio (per un minimo di 3 mesi dopo aver ricevuto le cellule geneticamente modificate ma preferibilmente per i primi 2 anni).

  • Per le donne (verranno consigliate le combinazioni appropriate per la migliore efficacia):

    • Preservativi, maschili o femminili, con o senza spermicida.
    • Diaframma o cappuccio cervicale con spermicida.
    • Dispositivo intrauterino.
    • Pillole o cerotti contraccettivi, Norplant, Depo-Provera o altri metodi contraccettivi approvati dalla FDA.
    • Avere un partner maschile che ha già subito una vasectomia.
  • Per i maschi con potenziale riproduttivo: uso del preservativo o di altri metodi per garantire un'efficace prevenzione contraccettiva con il partner.
• Accordo di aderire alle Considerazioni sullo stile di vita per tutta la durata dello studio.
• Deve fornire una procura duratura (DPA) per le decisioni in materia sanitaria a un parente o tutore adulto appropriato in conformità alla "Direttiva anticipata NIH per l'assistenza sanitaria e la partecipazione alla ricerca medica" NIH-200.
• Tutti i pazienti devono essere disposti a consentire la conservazione dei campioni di sangue per studi futuri.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Un individuo che soddisfa uno dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:

• Paziente/Genitore/Tutore non in grado o non disposto a rispettare i requisiti del protocollo.
• Controindicazione alla leucaferesi (anemia Hb <8 g/dl, instabilità cardiovascolare, coagulopatia grave, disturbo convulsivo incontrollato).
• Gravidanza o allattamento.
• Test positivo (definitivo) per la presenza di più tipi (2 o più) di anticorpi antipiastrinici.

• Il paziente verrà escluso se presenta uno dei seguenti sintomi entro 8 settimane dall'ingresso nello studio.

  • Ematologico

    • Anemia (emoglobina < 8 g/dl).
    • Neutropenia (conta assoluta dei granulociti <1.000/mm3)
    • Trombocitopenia (conta piastrinica < 100.000/mm3).
    • Tempo di protrombina (PT) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) > 2 volte i limiti superiori della norma (ULN) (i pazienti con un deficit correggibile controllato con farmaci non saranno esclusi).
    • Anomalie citogenetiche note per essere associate a difetti ematopoietici nel sangue periferico o nel midollo osseo.

  • Infettivo

    ---Evidenza di infezione da HIV-1 e -2, o epatite B attiva, epatite C, adenovirus, parvovirus, toxoplasmosi o qualsiasi altra infezione virale non controllata.

  • Polmonare

    ---Saturazione di O2 a riposo mediante pulsossimetria < 90% in aria ambiente.

  • Cardiaco

    • Frazione di eiezione mediante ecocardiogramma inferiore al 40%

O

---Malformazione cardiaca congenita non corretta con sintomatologia clinica

O

• ECG anormale che con ulteriori accertamenti (incluso un consulto di cardiologia) indica una patologia cardiaca incompatibile con l'uso di busulfan ad alte dosi.

  --Epatico

• Transaminasi >5 volte il limite superiore della norma.

  • Generale

    • Sopravvivenza attesa < 6 mesi.
    • Anomalia congenita maggiore.
    • Controindicazione alla somministrazione di farmaci condizionanti.
    • Tumore maligno attuale o attivo o tumore maligno ematologico precedente.
    • Ipertensione non controllata (sistolica maggiore di 1 DS della media prevista per l'età nonostante una terapia adeguata).
    • Tachicardia non controllata con frequenza cardiaca a riposo superiore a 1 deviazione standard per fascia di età nonostante i farmaci.
    • Deficit neurologici determinati a interferire con la capacità di conformarsi agli interventi dello studio.
  • Reazioni allergiche gravi o anafilattiche note ai componenti del Busulfan o al DMSO.
  • Trattamento con un altro farmaco sperimentale o altro intervento entro 6 mesi.

  • Impossibile sottoporsi ad aferesi:

    • Sono esclusi i pazienti che sono emodinamicamente instabili (calo della pressione arteriosa sistolica o diastolica di 20 mm Hg rispetto alla misurazione basale del paziente stabile) o che necessitano di assistenza respiratoria meccanica.
    • Storia di vasculite o qualsiasi malattia che precluda l'aferesi come definito dal Dipartimento di Ingegneria Cellulare.
  • Somministrazione di interferone gamma entro 30 giorni prima dell'infusione di cellule CD34+ autologhe trasdotte.
  • Infezione acuta diagnosticata ma non trattata al momento dell'arruolamento. L'arruolamento dei pazienti verrà ritardato fino alla risoluzione dell'infezione o, se non si risolve con un'adeguata assistenza medica standard, il paziente sarà quindi rieleggibile al trattamento poiché ciò li farebbe soddisfare i criteri di inclusione di un'infezione refrattaria. (I pazienti che sviluppano un'infezione durante il condizionamento [dopo l'arruolamento e dopo aver iniziato il busulfan] procederanno con lo studio.)
  • Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza o la compliance del paziente o precludere al paziente il completamento con successo dello studio.