pCCLCHIM-p47 (células CD34 Plus transducidas con vectores lentivirales) en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica autosómica recesiva p47 (AR-CGD)

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Para ser elegible para participar en este estudio, una persona debe cumplir con todos los criterios siguientes:

-Debe haber confirmado el diagnóstico genético de p47 AR-CGD mediante la identificación de una mutación en los genes responsables o el análisis de proteínas que demuestre la falta de expresión de P47 y respaldado por evidencia de laboratorio de ausencia o reducción > 95% del valor bioquímico.

actividad de la NADPH-oxidasa.

• Debe pesar al menos 15 kg.
• El paciente adulto debe estar dispuesto a firmar y fechar el formulario de consentimiento informado.
• El padre/tutor debe estar dispuesto a firmar y fechar el formulario de consentimiento informado del niño y, cuando corresponda, el niño puede firmar el consentimiento.
• Manifestar voluntad de cumplir con todos los procedimientos del estudio y disponibilidad durante la duración del estudio.
• Hombre o mujer debe tener al menos 3 años de edad.
• No tener un donante compatible HLA (pariente o no)
• Debe haber tenido al menos antecedentes de una infección previa relacionada con la EGC y/o una infección grave en curso/refractaria que requiera hospitalización y/o complicaciones inflamatorias que requieran hospitalización a pesar de la terapia convencional.

• Los pacientes serán recogidos según los procedimientos estándar de movilización y aféresis de atención realizados en el Centro Clínico. Los pacientes habrán dado su consentimiento para el estudio de terapia génica antes de la recolección; sin embargo, los productos recopilados antes del estudio para otros protocolos pueden usarse como parte del respaldo.

  • El paciente debe pesar al menos 15 kilogramos de peso corporal.
  • Se pueden ingresar donantes femeninas normales en edad fértil si usan un método anticonceptivo eficaz y tienen una prueba de embarazo en suero negativa dentro de una semana después del inicio de la administración de G-CSF.
• Capacidad para tomar medicación oral y estar dispuesto a cumplir el régimen profiláctico.

• Para las mujeres en edad fértil, deben aceptar utilizar 2 formas de anticoncepción altamente efectiva durante la participación en el estudio (durante un mínimo de 3 meses después de haber recibido las células genéticamente modificadas, pero preferiblemente durante los primeros 2 años).

  • Para mujeres (se le aconsejará sobre las combinaciones apropiadas para una mayor eficacia):

    • Condones, masculinos o femeninos, con o sin espermicida.
    • Diafragma o capuchón cervical con espermicida.
    • Dispositivo intrauterino.
    • Píldoras o parches anticonceptivos, Norplant, Depo-Provera u otro método anticonceptivo aprobado por la FDA.
    • Tener una pareja masculina que haya sido sometida previamente a una vasectomía.
  • Para hombres en edad fértil: uso de condones u otros métodos que garanticen una prevención anticonceptiva eficaz con la pareja.
• Acuerdo para cumplir con las consideraciones de estilo de vida durante la duración del estudio.
• Debe proporcionar un poder notarial duradero (DPA) para decisiones de atención médica a un pariente o tutor adulto apropiado de acuerdo con NIH-200 "Directivas anticipadas de NIH para la participación en la atención médica y la investigación médica".
• Todos los pacientes deben estar dispuestos a permitir el almacenamiento de muestras de sangre para estudios futuros.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Una persona que cumpla cualquiera de los siguientes criterios será excluida de participar en este estudio:

• El paciente/padre/tutor no puede o no quiere cumplir con los requisitos del protocolo.
• Contraindicación para leucaféresis (anemia Hb <8g/dL, inestabilidad cardiovascular, coagulopatía grave, trastorno convulsivo no controlado).
• Embarazo o lactancia.
• Dio positivo (definitivo) para la presencia de múltiples tipos (2 o más) de anticuerpos antiplaquetarios.

• El paciente será excluido si presenta alguno de los siguientes síntomas dentro de las 8 semanas posteriores al ingreso al ensayo.

  • hematológico

    • Anemia (hemoglobina < 8 g/dL).
    • Neutropenia (recuento absoluto de granulocitos <1.000/mm3)
    • Trombocitopenia (recuento de plaquetas < 100.000/mm3).
    • Tiempo de protrombina (PT) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT)> 2 X los límites superiores de lo normal (LSN) (no se excluirán los pacientes con una deficiencia corregible controlada con medicamentos).
    • Anomalías citogenéticas que se sabe que están asociadas con defectos hematopoyéticos en la sangre periférica o la médula ósea.

  • Infeccioso

    ---Evidencia de infección por VIH-1 y -2, o Hepatitis B activa, Hepatitis C, Adenovirus, Parvovirus, Toxoplasmosis o cualquier otra infección viral no controlada.

  • Pulmonar

    ---Saturación de O2 en reposo mediante oximetría de pulso <90% en aire ambiente.

  • Cardíaco

    • Fracción de eyección por ecocardiograma inferior al 40%

O

---Malformación cardíaca congénita no corregida con sintomatología clínica

O

• ECG anormal que con un análisis adicional (incluida una consulta de cardiología) indica una patología cardíaca incompatible con el uso de dosis altas de busulfán.

  --Hepático

• Transaminasas >5 veces el límite superior de lo normal.

  • General

    • Supervivencia esperada <6 meses.
    • Anomalía congénita mayor.
    • Contraindicación para la administración de medicamentos acondicionadores.
    • Neoplasia maligna actual o activa o neoplasia maligna hematológica previa.
    • Hipertensión no controlada (sistólica superior a 1 DE de la media esperada para la edad a pesar de la medicación adecuada).
    • Taquicardia no controlada con frecuencia cardíaca en reposo superior a 1 desviación estándar para el grupo de edad a pesar de los medicamentos.
    • Se determinó que los déficits neurológicos interfieren con la capacidad para cumplir con las intervenciones del estudio.
  • Reacciones alérgicas graves o anafilácticas conocidas a los componentes del busulfán o al DMSO.
  • Tratamiento con otro fármaco en investigación u otra intervención dentro de los 6 meses.

  • No se puede someter a aféresis:

    • Se excluyen los pacientes hemodinámicamente inestables (caída de la presión arterial sistólica o diastólica de 20 mm Hg desde la medición inicial del paciente estable) o que requieran asistencia respiratoria mecánica.
    • Historia de vasculitis o cualquier enfermedad que impida la aféresis según lo definido por el Departamento de Ingeniería Celular.
  • Administración de interferón gamma dentro de los 30 días anteriores a la infusión de células CD34+ autólogas transducidas.
  • Infección aguda diagnosticada pero no tratada en el momento de la inscripción. La inscripción de los pacientes se retrasará hasta que la infección se haya resuelto o, si no se resuelve con la atención médica estándar adecuada, el paciente volverá a ser elegible para el tratamiento, ya que esto haría que cumpliera con los criterios de inclusión de una infección refractaria. (Los pacientes que desarrollen una infección durante el acondicionamiento [después de la inscripción y de haber comenzado el busulfano] continuarán con el estudio).
  • Cualquier otra condición que, en opinión del Investigador, pueda comprometer la seguridad o el cumplimiento del paciente o impediría que el paciente complete exitosamente el estudio.