pCCLCHIM-p47 (lentivirale vector-getransduceerde CD34 Plus-cellen) bij patiënten met p47 autosomaal recessieve chronische granulomateuze ziekte (AR-CGD)

• INCLUSIEFCRITERIA:

Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, moet een persoon aan alle volgende criteria voldoen:

- Moet de genetische diagnose van p47 AR-CGD hebben bevestigd door identificatie van een mutatie in de verantwoordelijke genen of eiwitanalyse die een gebrek aan P47-expressie aantoont en ondersteund door laboratoriumbewijs voor de afwezigheid of vermindering van > 95% van de biochemische stof

activiteit van het NADPH-oxidase.

• Moet minimaal 15 kg wegen.
• Volwassen patiënten moeten bereid zijn het formulier voor geïnformeerde toestemming te ondertekenen en te dateren.
• De ouder/voogd moet bereid zijn het formulier voor geïnformeerde toestemming voor het kind te ondertekenen en te dateren, en waar nodig mag het kind de toestemming ondertekenen.
• Vermeld de bereidheid om te voldoen aan alle onderzoeksprocedures en de beschikbaarheid voor de duur van het onderzoek.
• Man of vrouw moet minimaal 3 jaar oud zijn.
• U heeft geen donor die op de juiste manier HLA-matcht (verwant of niet-verwant)
• Moet ten minste een voorgeschiedenis hebben gehad van een eerdere CGD-gerelateerde infectie en/of een aanhoudende/refractaire ernstige infectie waarvoor ziekenhuisopname nodig is en/of ontstekingscomplicaties die ziekenhuisopname vereisen ondanks conventionele therapie.

• Patiënten worden verzameld volgens de standaardprocedures voor zorgmobilisatie en aferese zoals uitgevoerd in het Klinisch Centrum. Patiënten moeten vóór de afname toestemming hebben gegeven voor het gentherapieonderzoek; producten die voorafgaand aan het onderzoek voor andere protocollen zijn verzameld, kunnen echter als onderdeel van de back-up worden gebruikt.

  • De patiënt moet minimaal 15 kilogram lichaamsgewicht wegen.
  • Normale vrouwelijke donoren die zwanger kunnen worden, mogen worden ingeschreven als ze effectieve anticonceptie gebruiken en binnen één week na aanvang van de toediening van G-CSF een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
• Vaardigheid om orale medicatie in te nemen en bereid te zijn zich aan het profylactische regime te houden.

• Vrouwen die zich kunnen voortplanten, moeten akkoord gaan met het gebruik van 2 vormen van zeer effectieve anticonceptie tijdens de deelname aan het onderzoek (gedurende minimaal 3 maanden nadat ze de genetisch gemodificeerde cellen hebben gekregen, maar bij voorkeur gedurende de eerste 2 jaar).

  • Voor vrouwen (zij krijgen advies over de juiste combinaties voor de beste werkzaamheid):

    • Condooms, mannelijk of vrouwelijk, met of zonder zaaddodend middel.
    • Diafragma of cervicale kap met zaaddodend middel.
    • Spiraaltje.
    • Anticonceptiepillen of -pleister, Norplant, Depo-Provera of een andere door de FDA goedgekeurde anticonceptiemethode.
    • Een mannelijke partner hebben die eerder een vasectomie heeft ondergaan.
  • Voor mannen die vruchtbaar zijn: gebruik van condooms of andere methoden om effectieve anticonceptiepreventie met de partner te garanderen.
• Overeenkomst om tijdens de gehele duur van de studie levensstijloverwegingen na te leven.
• Moet een duurzame volmacht (DPA) voor gezondheidszorgbeslissingen verstrekken aan een geschikt volwassen familielid of voogd in overeenstemming met NIH-200 "NIH Advance Regulation for Health Care and Medical Research Participation".
• Alle patiënten moeten bereid zijn de opslag van bloedmonsters voor toekomstig onderzoek toe te staan.

UITSLUITINGSCRITERIA:

Een persoon die aan een van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten van deelname aan dit onderzoek:

• Patiënt/ouder/voogd kan of wil niet voldoen aan de protocolvereisten.
• Contra-indicatie voor leukaferese (anemie Hb <8 g/dl, cardiovasculaire instabiliteit, ernstige coagulopathie, ongecontroleerde convulsies).
• Zwangerschap of borstvoeding.
• Positief (definitief) getest op de aanwezigheid van meerdere typen (2 of meer) antibloedplaatjesantistoffen.

• Patiënten worden uitgesloten als zij binnen 8 weken na deelname aan de studie een van de volgende symptomen vertonen.

  • Hematologisch

    • Bloedarmoede (hemoglobine < 8 g/dl).
    • Neutropenie (absoluut aantal granulocyten <1.000/mm3)
    • Trombocytopenie (aantal bloedplaatjes < 100.000/mm3).
    • Protrombinetijd (PT) of partiële tromboplastinetijd (PTT) > 2 x de bovengrens van normaal (ULN) (patiënten met een corrigeerbaar tekort dat onder controle is met medicatie worden niet uitgesloten).
    • Cytogenetische afwijkingen waarvan bekend is dat ze verband houden met hematopoëtische defecten in perifeer bloed of beenmerg.

  • Besmettelijk

    ---Bewijs van infectie met HIV-1 en -2, of actieve Hepatitis B, Hepatitis C, Adenovirus, Parvovirus, Toxoplasmose of een andere ongecontroleerde virale infectie.

  • Pulmonaal

    ---O2-verzadiging in rust door pulsoximetrie < 90% op kamerlucht.

  • Hart

    • Ejectiefractie volgens echocardiogram van minder dan 40%

OF

---Ongecorrigeerde congenitale hartmisvorming met klinische symptomatologie

OF

• Abnormaal ECG dat met extra onderzoek (inclusief een cardiologisch consult) wijst op hartpathologie die onverenigbaar is met het gebruik van hoge doses busulfan.

  --Hepatisch

• Transaminasen >5X bovengrens van normaal.

  • Algemeen

    • Verwachte overleving < 6 maanden.
    • Grote aangeboren afwijking.
    • Contra-indicatie voor toediening van conditionerende medicatie.
    • Huidige of actieve maligniteit of eerdere hematologische maligniteit.
    • Ongecontroleerde hypertensie (systolisch groter dan 1 SD van het verwachte gemiddelde voor de leeftijd, ondanks adequate medicatie).
    • Ongecontroleerde tachycardie met een hartslag in rust groter dan 1 standaarddeviatie voor de leeftijdsgroep, ondanks medicijnen.
    • Neurologische tekorten die vastbesloten zijn om het vermogen om te voldoen aan onderzoeksinterventies te verstoren.
  • Bekende ernstige of anafylactische allergische reacties op componenten van Busulfan of op DMSO.
  • Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel of andere interventie binnen 6 maanden.

  • Kan geen aferese ondergaan:

    • Patiënten die hemodynamisch instabiel zijn (systolische of diastolische bloeddrukdaling van 20 mm Hg ten opzichte van de nulmeting van de stabiele patiënt) of die mechanische ademhalingsondersteuning nodig hebben, worden uitgesloten.
    • Voorgeschiedenis van vasculitis of een ziekte die aferese uitsluit, zoals gedefinieerd door de afdeling Cellular Engineering.
  • Toediening van gamma-interferon binnen 30 dagen vóór de infusie van getransduceerde, autologe CD34+-cellen.
  • Acute infectie gediagnosticeerd maar niet behandeld op het moment van inschrijving. De inschrijving van patiënten wordt uitgesteld totdat de infectie is verdwenen. Als de patiënt niet met adequate standaard medische zorg verdwijnt, komt hij opnieuw in aanmerking voor behandeling, omdat hij dan zou voldoen aan de inclusiecriteria van een refractaire infectie. (Patiënten die tijdens de conditionering een infectie ontwikkelen [na inschrijving en nadat ze met busulfan zijn begonnen] zullen doorgaan met het onderzoek.)
  • Elke andere omstandigheid die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid of therapietrouw van de patiënt in gevaar kan brengen of de patiënt ervan kan weerhouden het onderzoek succesvol af te ronden.