Refrakterní vaskulitida spojená s ANCA a lupusová nefritida léčená buňkami CAR-T cílenými na BCMA

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let, nepřesahující 70 let (včetně 70 let);
2. Pokud jsou postiženy ledviny, odhadněte rychlost glomerulární filtrace (eGFR) na ≥ 15 ml/min/1,73 m2;

3. Následující hodnoty testu během 3 dnů před odběrem mononukleárních buněk splňují následující normy:

   1. Absolutní počet lymfocytů: ≥ 0,5 × 10 ^ 9/l [Použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G CSF) je povoleno, ale subjektům není povoleno podstoupit tuto podpůrnou léčbu během 7 dnů před laboratorním vyšetřením ve screeningovém období];
   2. Absolutní počet neutrofilů: ≥ 1,0 × 10 ^ 9/l [Použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) je povoleno, ale subjektům není povoleno podstoupit tuto podpůrnou léčbu během 7 dnů před laboratorním vyšetřením v období screeningu];
   3. Krevní destičky: Počet krevních destiček u subjektu ≥ 50 × 10 ^ 9/l (subjektům není povolena podpora krevní transfuze během 7 dnů před laboratorním vyšetřením v období screeningu);
   4. Hemoglobin: ≥ 8,0 g/dl (umožňující použití rekombinantního lidského erytropoetinu) [jedinci nedostali infuzi červených krvinek (RBC) během 7 dnů před laboratorním vyšetřením v rámci screeningového období];
   5. Rychlost clearance kreatininu: (CrCl) nebo rychlost glomerulární filtrace (GFR) (Cockcroft Gaultův vzorec) ≥ 30 ml/min;
   6. Celkový bilirubin (sérum): Celkový bilirubin (sérum) ≤ 1,5 × ULN; Krevní bilirubin>1,5 × Gilbert subjekty z ULN mohou být zapsány se souhlasem sponzora
   7. AST a ALT: ≤ 3,0 x ULN;
   8. Plazmatický protrombinový čas (PT), mezinárodní standardizovaný poměr (INR), parciální protrombinový čas (APTT): PT ≤ 1,5 × ULN, APTT ≤ 1,5 × ULN, INR ≤ 1,5 × ULN
4. Ochota podepsat informovaný souhlas.

5. - pro refrakterní vaskulitidu spojenou s ANCA

   ①Podle kritérií 2022ACR/EULAR s diagnózou AAV (podtyp GPA nebo MPA), který nedosáhl remise (skóre BVAS 0) po dobu ≥ 3 měsíců po přijetí standardizované léčby. Závažní pacienti, kteří dříve podstoupili standardizovanou léčbu k navození remise a nyní po udržovací léčbě relabují; ②Pacient je v současné době nebo má pozitivní ANCA v průběhu onemocnění; ③Závažné onemocnění (závažné postižení orgánů nebo život ohrožující) vyžadující léčbu (skóre BVAS ≥ 3,0); Definicí těžkého onemocnění je vaskulitida s život ohrožujícími nebo orgánovými projevy.

6. - pro žáruvzdorné LN

   • Podle kritérií Americké revmatologické společnosti (ACR) z roku 2019, diagnostikovaný systémový lupus erythematodes do 6 měsíců před infuzí, potvrzený biopsií renální tkáně podle kritérií Mezinárodní nefrologické společnosti (ISN)/Společnosti nefropatologie (RPS) z roku 2003 jako aktivní, proliferativní lupus nefritida (LN), typ III nebo IV [s výjimkou III (C), IV S (C) a IV G (C)] nebo typ III/IV v kombinaci s typem V, a podstoupili standardní léčbu který je neúčinný nebo recidivuje po remisi onemocnění. ②Pozitivní anti-nukleární protilátky (ANA) a/nebo anti-dsDNA protilátky během období screeningu. ③Skóre SLE Disease Activity Index (SLEDAI-2000) během období screeningu je ≥ 8. Klinické skóre SLEDAI-2000 ≥ 6 bodů, ale lze zvolit nízkou pozitivitu komplementu a/nebo anti ds-DNA. ④Odhadovaná doba přežití je minimálně 3 měsíce.

Kritéria vyloučení:

- Subjekty, které splňují kterékoli z následujících kritérií, by měly být z této studie vyloučeny:

1. Těhotné nebo kojící ženy;
2. Pokud se kombinuje s alveolárním krvácením, je nutná invazivní plicní ventilace;
3. Refrakterní GPA a MPA: V kombinaci s jinými autoimunitními onemocněními zahrnujícími více orgánových systémů, jako je EGPA, SLE, IgA vaskulitida (Henoch Schönlein), revmatoidní artritida, zánětlivá myositida, antiglomerulární onemocnění bazální membrány nebo kryoglobulinemická vaskulitida;
4. Obtížně léčitelné LN: závažné extrarenální klinické projevy, jako je lupusová encefalopatie, plicní krvácení, lupus myokarditida, lupusová enteritida a lupusová krize; Jiná autoimunitní onemocnění jiná než kombinovaná SLE, včetně dermatomyozitidy/polymyozitidy, smíšeného onemocnění pojivové tkáně, systémové sklerózy, revmatoidní artritidy atd.;
5. Jedinci, o kterých je známo, že mají alergické reakce, reakce z přecitlivělosti, nesnášenlivost nebo kontraindikace na kteroukoli složku PRG-1801 nebo léky, které mohou být použity ve studii (včetně fludarabinu, cyklofosfamidu, tocilizumabu, albuminu), nebo prodělali závažné alergické reakce minulost;
6. Zhoubné nádory v anamnéze do 5 let (① subjekty s karcinomem děložního hrdla in situ, kteří byli kompletně odstraněni a nezaznamenali recidivu nebo metastázy po dobu alespoň 3 let, se mohou této studie zúčastnit. ② této studie se mohou zúčastnit jedinci s bazocelulárním nebo spinocelulárním karcinomem, kteří byli kompletně odstraněni a nezaznamenali recidivu po dobu alespoň 3 let);
7. Zřejmý důkaz kardiovaskulárního onemocnění takto: N-terminální natriuretický peptid typu B (NT proBNP) > 8500 ng/l; b. New York Heart Association (NYHA) klasifikuje srdeční selhání jako stupeň IV; C. Pacienti, kteří byli hospitalizováni pro nestabilní anginu pectoris nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před prvním podáním, nebo pacienti, kteří podstoupili perkutánní srdeční intervenci a dostali poslední zavedení stentu během 6 měsíců nebo aortokoronární bypass během 6 měsíců;
8. Během předepsané doby před jednorázovým odběrem dostal následující medikamentózní léčbu: ① Do 24 týdnů dostal terapii deplece B buněk, jako je rituximab; ② Přijaté biologické látky (jako je TNF) během 4 týdnů nebo 2 poločasů - Léčba inhibitory, inhibitory interleukinových receptorů, belizumabem a tamoxifenem; ③ Přijatá léčba, jako jsou imunosupresiva, během 2 týdnů nebo 5 poločasů; ④ Pokud je třeba systémové glukokortikoidy používat po dlouhou dobu od 2 týdnů před jednorázovým odběrem do období studie, dávka hormonu by neměla překročit 10 mg/den; ⑤ Během 24 týdnů podstoupili výměnu plazmy nebo imunosorbenty a během 4 týdnů podstoupili intravenózní imunoglobulinovou (IVIG) terapii.
9. Očkujte živými/oslabenými vakcínami během 4 týdnů před jednorázovým odběrem nebo během období studie;
10. Chronická a aktivní hepatitida B (test HBV DNA je vyšší než 500 IU/ml), hepatitida C (HCV), infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo infekce syfilis;
11. Existuje aktivní infekce, která vyžaduje intravenózní injekci antibiotik nebo hospitalizační léčbu;
12. Velký chirurgický zákrok nebo chirurgická léčba způsobená z jakéhokoli důvodu během 4 týdnů před zařazením;
13. Jakékoli závažné a/nebo nekontrolovatelné komorbidity, o kterých se výzkumník domnívá, že mohou narušovat hodnocení během výzkumného procesu;
14. Účast v jiných intervenčních klinických studiích během 3 měsíců před zařazením nebo během 5 poločasů léčiv (podle toho, co je delší);
15. Jiné stavy, které výzkumník určil jako nevhodné pro clearance lymfocytů nebo infuzi buněk, nebo další nevhodní pacienti pro studium.