Рефрактерный ANCA-ассоциированный васкулит и волчаночный нефрит, лечение с помощью CAR-T-клеток, нацеленных на BCMA

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет, не старше 70 лет (в том числе 70 лет);
2. Если вовлекаются почки, оцените скорость клубочковой фильтрации (СКФ) как ≥ 15 мл/мин/1,73. м2;

3. Следующие значения теста в течение 3 дней до сбора мононуклеаров соответствуют следующим стандартам:

   1. Абсолютное количество лимфоцитов: ≥ 0,5×10^9/л [Разрешено применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), но субъектам не разрешается получать данное поддерживающее лечение в течение 7 дней до лабораторного обследования скринингового периода];
   2. Абсолютное количество нейтрофилов: ≥ 1,0×10^9/л [Разрешено применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), но субъектам не разрешается получать данное поддерживающее лечение в течение 7 дней до скринингового периода лабораторного обследования];
   3. Тромбоциты: количество тромбоцитов у субъекта ≥ 50 × 10 ^ 9/л (субъектам не разрешается получать поддержку по переливанию крови в течение 7 дней до лабораторного обследования скринингового периода);
   4. Гемоглобин: ≥ 8,0 г/дл (что позволяет использовать рекомбинантный человеческий эритропоэтин) [субъекты не получали инфузию эритроцитов (RBC) в течение 7 дней до лабораторного обследования скринингового периода];
   5. Скорость клиренса креатинина: (CrCl) или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) (формула Кокрофта-Голта) ≥ 30 мл/мин;
   6. Общий билирубин (сыворотка): Общий билирубин (сыворотка) ≤ 1,5 × ВГН; Билирубин крови >1,5 × Субъекты Гилберта из ВГН могут быть включены с согласия спонсора.
   7. АСТ и АЛТ: ≤ 3,0 × ВГН;
   8. Протромбиновое время в плазме (ПВ), международное стандартизированное отношение (МНО), частичное протромбиновое время (АЧТВ): ПВ ≤ 1,5 × ВГН, АЧТВ ≤ 1,5 × ВГН, МНО ≤ 1,5 × ВГН
4. Готов подписать форму информированного согласия.

5. - при рефрактерном ANCA-ассоциированном васкулите

   ①В соответствии с критериями 2022ACR/EULAR у пациента диагностирован ААВ (подтип GPA или MPA), у которого не достигнута ремиссия (0 баллов по шкале BVAS) в течение ≥ 3 месяцев после получения стандартизированного лечения. Тяжелые пациенты, которые ранее проходили стандартизированное лечение с целью вызвать ремиссию и теперь имеют рецидив после поддерживающей терапии; ②У пациента в настоящее время имеется или имеется положительный результат ANCA в течение заболевания; ③Тяжелое заболевание (тяжелое поражение органов или опасное для жизни), требующее лечения (оценка BVAS ≥ 3,0); Определением тяжелого заболевания является васкулит с опасными для жизни или органными проявлениями.

6. - для огнеупорных ЛН

   • В соответствии с критериями Американского общества ревматологов (ACR) 2019 г., диагноз системной красной волчанки в течение 6 месяцев до инфузии подтвержден биопсией почечной ткани в соответствии с критериями Международного общества нефрологов (ISN)/Общества нефропатологий (RPS) 2003 г. активный пролиферативный волчаночный нефрит (ВН) типа III или IV [за исключением III (C), IV S (C) и IV G (C)] или типа III/IV в сочетании с типом V, и получившие стандартное лечение неэффективно или рецидивирует после ремиссии заболевания. ②Положительные антиядерные антитела (АНА) и/или антитела к дцДНК в течение периода скрининга. ③ Индекс активности заболевания СКВ (SLEDAI-2000) в течение периода скрининга составляет ≥ 8. Клинический балл SLEDAI-2000 ≥ 6 баллов, но можно выбрать низкий уровень комплемента и/или анти-дц-ДНК-позитивности. ④Предполагаемый период выживания составляет не менее 3 месяцев.

Критерий исключения:

-Субъекты, которые соответствуют любому из следующих критериев, должны быть исключены из этого исследования:

1. Беременные или кормящие женщины;
2. При сочетании с альвеолярным кровотечением необходима инвазивная вентиляция легких;
3. Рефрактерные GPA и MPA: в сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями, затрагивающими несколько систем органов, такими как EGPA, СКВ, IgA-васкулит (Геноха Шенлейна), ревматоидный артрит, воспалительный миозит, заболевание антигломерулярной базальной мембраны или криоглобулинемический васкулит;
4. Трудно поддающийся лечению ВН: тяжелые экстраренальные клинические проявления, такие как волчаночная энцефалопатия, легочное кровотечение, волчаночный миокардит, волчаночный энтерит и волчаночный криз; Другие аутоиммунные заболевания, кроме комбинированной СКВ, включая дерматомиозит/полимиозит, смешанное заболевание соединительной ткани, системный склероз, ревматоидный артрит и т.д.;
5. Лица, у которых имеются аллергические реакции, реакции гиперчувствительности, непереносимость или противопоказания к любому компоненту PRG-1801 или препаратам, которые могут использоваться в исследовании (включая флударабин, циклофосфамид, тоцилизумаб, альбумин), или которые испытали тяжелые аллергические реакции в прошлое;
6. Злокачественные опухоли в анамнезе в течение 5 лет (① в этом исследовании могут участвовать субъекты с карциномой шейки матки in situ, которые были полностью удалены и не имели рецидива или метастазов в течение как минимум 3 лет. ② в этом исследовании могут участвовать субъекты с базальноклеточной или плоскоклеточной карциномой, которые были полностью удалены и у которых не наблюдалось рецидива в течение как минимум 3 лет);
7. Очевидные признаки сердечно-сосудистых заболеваний: N-концевой натрийуретический пептид B-типа (NT proBNP) >8500 нг/л; б. Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (NYHA) классифицирует сердечную недостаточность как IV степень; в. Пациенты, которые были госпитализированы по поводу нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до первого введения, или пациенты, которые перенесли чрескожное вмешательство на сердце и получили последнюю установку стента в течение 6 месяцев или аортокоронарное шунтирование в течение 6 месяцев;
8. Перед однократным сбором крови в течение предписанного времени прошли следующее медикаментозное лечение: ① прошли терапию, направленную на истощение В-клеток, например, ритуксимаб, в течение 24 недель; ② Полученные биологические агенты (такие как TNF) в течение 4 недель или 2 периодов полувыведения - Лечение ингибиторами, ингибиторами рецепторов интерлейкина, белизумабом и тамоксифеном; ③ Получали лечение, например иммунодепрессантами, в течение 2 недель или 5 периодов полураспада; ④ При необходимости применения системных глюкокортикоидов в течение длительного времени от 2 недель до однократного сбора до периода исследования, доза гормона не должна превышать 10мг/сут; ⑤ Получал плазмообменную или иммуносорбентную терапию в течение 24 недель и получал внутривенную терапию иммуноглобулином (ВВИГ) в течение 4 недель.
9. Вакцинируйте живыми/аттенуированными вакцинами в течение 4 недель до однократного сбора или в течение периода исследования;
10. Хронический и активный гепатит B (тест ДНК HBV выше 500 МЕ/мл), гепатит C (HCV), инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или инфекция сифилиса;
11. Имеется активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков или госпитализации;
12. Крупная операция или хирургическое лечение, вызванное любой причиной в течение 4 недель до зачисления;
13. Любые серьезные и/или неконтролируемые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, могут помешать оценке во время процесса исследования;
14. Принимали участие в других интервенционных клинических исследованиях в течение 3 месяцев до включения в исследование или в течение 5 периодов полураспада препарата (в зависимости от того, что дольше);
15. Другие состояния, определенные исследователем как непригодные для удаления лимфоцитов или инфузии клеток, или другие пациенты, непригодные для исследования.