Posoudit bezpečnost, snášenlivost a účinnost anti-GPRC5D-CD19-CAR-T u recidivujícího/refrakterního mnohočetného myelomu

Kritéria pro zařazení:

• 1. Pacient nebo jeho zákonný zástupce rozumí a dobrovolně podepisuje formulář informovaného souhlasu a očekává se, že dokončí následná vyšetření a léčbu.

  2. Věk mezi 18-75 lety bez ohledu na pohlaví. 3. Diagnostikován mnohočetným myelomem podle diagnostických kritérií IMWG a exprese GPRC5D v kostní dřeni je pozitivní (>10 %).

  4. Selhala léčba alespoň třemi různými mechanismy léků (včetně chemoterapie, inhibitorů proteazomu, imunitních modulátorů atd.) nebo u něj došlo k progresi onemocnění či relapsu do 6 měsíců po poslední léčbě.

  5. Během screeningu jsou přítomny měřitelné léze na základě kteréhokoli z následujících kritérií: (1) hladina monoklonálního imunoglobulinu (M-protein) v séru ≥1,0 ​​g/dl; (2) hladina M-proteinu v moči ≥200 mg/24 hodin; (3) Diagnostikován mnohočetný myelom s lehkým řetězcem bez měřitelných lézí v séru nebo moči: Sérový volný lehký řetězec ≥10 mg/dl a abnormální poměr κ/γ volného lehkého řetězce v séru.

  6. Pacient se zotavil z toxicit spojených s předchozí léčbou, tj. stupeň toxicity CTCAE <2 (pokud abnormalita nesouvisí s nádorem nebo stabilní, bez významného dopadu na bezpečnost nebo účinnost, jak určil zkoušející).

  7. ECOG výkonnostní stav 0-2 a očekávané přežití delší než 3 měsíce.

  8. Přiměřená funkce orgánů:

• alanintransamináza (ALT) ≤3násobek horní hranice normálu (ULN);
• aspartáttransamináza (AST) ≤3krát ULN;
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 krát ULN;
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 násobek ULN nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min;
• Vnitřní saturace kyslíkem ≥92 %;
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 45 %, potvrzená echokardiografií bez klinicky významného perikardiálního výpotku nebo klinicky významných nálezů na elektrokardiogramu;
• Žádný klinicky významný pleurální výpotek. 9. Schopnost zajistit požadovaný žilní přístup pro odběr vzorku bez kontraindikací pro odběr bílých krvinek.

Kritéria vyloučení:

• 1. Diagnostikováno nebo léčeno pro invazivní maligní nádory jiné než mnohočetný myelom.

  2. Dříve podstoupené protinádorové léčby včetně cílené terapie, epigenetické terapie, experimentální farmakoterapie nebo invazivních experimentálních zdravotnických prostředků během 14 dnů nebo alespoň 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před odběrem a přípravou CAR-T buněk. Také byli léčeni monoklonálními protilátkami pro relabující/refrakterní mnohočetný myelom do 21 dnů, dostávali cytotoxickou léčbu během 14 dnů, dostávali léčbu inhibitory proteazomu během 14 dnů, dostávali léčbu imunomodulačními látkami během 7 dnů nebo dostávali radiační léčbu během 14 dnů (s výjimkou kostní tkáně zásoby dřeně s pokrytím pole ≤5 %).

  3. Podezření na mnohočetný myelom v centrálním nervovém systému nebo mozkových plenách potvrzené MRI nebo CT nebo přítomnost jiných aktivních onemocnění centrálního nervového systému.

  4. Screeningová kritéria zahrnují plazmatickou leukémii (podle standardní klasifikace plazmatické buňky >2,0×109/l), Waldenstromovu makroglobulinémii, POEMS syndrom (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální protein a kožní změny) nebo sekundární AL amyloidózu.

  5. Pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a pozitivní na HBV-DNA; pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV); pozitivní na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV); výsledek testu DNA cytomegaloviru (CMV) ≥500 kopií/ml; pozitivní na test na syfilis.

  6. Pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV); pozitivní na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV); výsledek testu DNA cytomegaloviru (CMV) ≥500 kopií/ml; pozitivní na test na syfilis.

  7. Závažné alergie v anamnéze definované jako reakce stupně II nebo vyšší s klinickými projevy včetně obstrukce dýchacích cest (rýma, kašel, sípání, potíže s dýcháním), tachykardie, hypotenze, arytmie, gastrointestinální příznaky (nauzea, zvracení), močová nebo fekální inkontinence laryngeální edém, bronchospasmus, cyanóza, šok, zástava dýchání nebo srdce nebo známá alergie na jakoukoli účinnou látku, pomocnou látku, produkt odvozený od myší nebo xenogenní protein obsažený v této studii (včetně režimu CleenRx).

  8. Závažná srdeční onemocnění včetně, ale bez omezení na, těžké arytmie, nestabilní angina pectoris, rozsáhlý infarkt myokardu, srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association, infarkt myokardu během 6 měsíců před screeningem nebo bypass koronární artérie (CABG), nevysvětlená anamnéza synkopy nesouvisející s vazovagální nebo dehydratací, těžkou neischemickou kardiomyopatií nebo nekontrolovanou hypertenzí (definovanou jako selhání při dosažení cílů krevního tlaku navzdory užívání ≥ 3 antihypertenziv, včetně diuretik, po dobu ≥ 1 měsíce nebo účinná kontrola krevního tlaku vyžadující ≥ 4 antihypertenziva ).

  9. Nestabilní systémová onemocnění, včetně, ale bez omezení, závažných onemocnění jater, ledvin nebo metabolických onemocnění vyžadujících léky.

  10. Akutní/chronická reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) během 6 měsíců před screeningem nebo pacienti vyžadující imunosupresivní léčbu GVHD.

  11. Aktivní autoimunitní nebo zánětlivá onemocnění nervového systému (např. Guillain-Barrého syndrom (GBS), amyotrofická laterální skleróza (ALS)) a klinicky významná aktivní cerebrovaskulární onemocnění (např. mozkový edém, syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES)).

  12. Přítomnost naléhavých případů tumoru (např. komprese míchy, střevní obstrukce, leukostáza, syndrom rozpadu tumoru) vyžadující naléhavou léčbu během screeningu nebo před infuzí buněk.

  13. Nekontrolované bakteriální, plísňové, virové nebo jiné infekce vyžadující léčbu antibiotiky.

  14. Podstoupil větší chirurgický zákrok (kromě diagnostického chirurgického zákroku a biopsie) během 4 týdnů před CleenRx nebo plánovaný velký chirurgický zákrok během studie nebo neúplné zhojení chirurgických ran před zařazením.

  15. Obdržené (oslabené) živé virové vakcíny během 4 týdnů před screeningem. 16. Přítomnost závažných duševních poruch. 17. Historie zneužívání alkoholu nebo návykových látek. 18. Těhotné nebo kojící ženy a subjekty ženského pohlaví nebo subjekty mužského pohlaví s partnery plánujícími těhotenství do 2 let po infuzi buněk a subjekty, které plánují otěhotnět do 2 let po infuzi buněk. Kromě toho, podle úsudku zkoušejícího a/nebo klinických kritérií, pacienti s kontraindikacemi jakýchkoli studijních postupů nebo jinými zdravotními stavy, které je mohou vystavit nepřijatelným rizikům.