Zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Anti-GPRC5D-CD19-CAR-T bei rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

• 1. Der Patient oder sein Erziehungsberechtigter versteht die Einverständniserklärung und unterschreibt sie freiwillig. Von ihm wird erwartet, dass er die Nachuntersuchungen und Behandlungen durchführt.

  2. Alter zwischen 18 und 75 Jahren, unabhängig vom Geschlecht. 3. Diagnose eines multiplen Myeloms gemäß den IMWG-Diagnosekriterien und GPRC5D-Expression im Knochenmark ist positiv (>10 %).

  4. Hat die Behandlung mit mindestens drei verschiedenen Arzneimittelmechanismen (einschließlich Chemotherapie, Proteasom-Inhibitoren, Immunmodulatoren usw.) fehlgeschlagen oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Behandlung ein Fortschreiten der Krankheit oder ein Rückfall aufgetreten.

  5. Messbare Läsionen liegen basierend auf einem der folgenden Kriterien während des Screenings vor: (1) monoklonaler Immunglobulinspiegel (M-Protein) im Serum ≥ 1,0 g/dl; (2) M-Protein-Spiegel im Urin ≥200 mg/24 Stunden; (3) Diagnose: Multiples Myelom der leichten Kette ohne messbare Läsionen im Serum oder Urin: freie leichte Kette im Serum ≥ 10 mg/dl und abnormales κ/γ-Verhältnis der freien leichten Kette im Serum.

  6. Der Patient hat sich von den mit der vorherigen Behandlung verbundenen Toxizitäten erholt, d. h. CTCAE-Toxizitätsgrad <2 (es sei denn, die Anomalie steht im Zusammenhang mit dem Tumor oder ist stabil, ohne wesentliche Auswirkungen auf die Sicherheit oder Wirksamkeit, wie vom Prüfer festgestellt).

  7. ECOG-Leistungsstatus von 0-2 und eine erwartete Überlebenszeit von mehr als 3 Monaten.

  8. Angemessene Organfunktion:

• Alanintransaminase (ALT) ≤ 3-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN);
• Aspartattransaminase (AST) ≤3-fache ULN;
• Gesamtbilirubin ≤1,5-fache ULN;
• Serumkreatinin ≤ 1,5-faches ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min;
• Sauerstoffsättigung in Innenräumen ≥92 %;
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %, bestätigt durch Echokardiographie ohne klinisch signifikanten Perikarderguss oder klinisch signifikante Elektrokardiogramm-Befunde;
• Kein klinisch signifikanter Pleuraerguss. 9. Kann den erforderlichen venösen Zugang für die Probenentnahme herstellen, ohne dass Kontraindikationen für die Entnahme weißer Blutkörperchen vorliegen.

Ausschlusskriterien:

• 1. Bei anderen invasiven bösartigen Tumoren als dem multiplen Myelom wurden Diagnosen gestellt oder solche behandelt.

  2. Zuvor erhaltene Antitumorbehandlungen, einschließlich gezielter Therapie, epigenetischer Therapie, experimenteller medikamentöser Therapie oder invasiver experimenteller medizinischer Geräte innerhalb von 14 Tagen oder mindestens 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der Sammlung und Vorbereitung von CAR-T-Zellen. Außerdem erhielten sie innerhalb von 21 Tagen eine monoklonale Antikörpertherapie gegen rezidiviertes/refraktäres multiples Myelom, erhielten innerhalb von 14 Tagen eine zytotoxische Therapie, erhielten innerhalb von 14 Tagen eine Proteasom-Inhibitor-Therapie, erhielten innerhalb von 7 Tagen eine Therapie mit immunmodulatorischen Wirkstoffen oder erhielten innerhalb von 14 Tagen eine Strahlentherapie (außer bei Knochen). Markreserven mit Feldbedeckung ≤5 %.

  3. Verdacht auf Beteiligung eines multiplen Myeloms im Zentralnervensystem oder in den Hirnhäuten, bestätigt durch MRT oder CT, oder Vorliegen anderer aktiver Erkrankungen des Zentralnervensystems.

  4. Zu den Screening-Kriterien gehören Plasmazellleukämie (gemäß Standardklassifizierung Plasmazellen >2,0×109/l), Waldenström-Makroglobulinämie, POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein und Hautveränderungen) oder sekundäre AL-Amyloidose.

  5. Positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und positiv für HBV-DNA; positiv für Antikörper gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV); positiv für Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV); Cytomegalovirus (CMV) DNA-Testergebnis ≥500 Kopien/ml; positiv auf Syphilistest.

  6. Positiv für Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper; positiv für Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV); Cytomegalovirus (CMV) DNA-Testergebnis ≥500 Kopien/ml; positiv auf Syphilistest.

  7. Schwere Allergien in der Vorgeschichte, definiert als Reaktionen vom Grad II oder höher, mit klinischen Manifestationen einschließlich Atemwegsobstruktion (laufende Nase, Husten, Keuchen, Atembeschwerden), Tachykardie, Hypotonie, Arrhythmie, gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen), Harn- oder Stuhlinkontinenz , Kehlkopfödem, Bronchospasmus, Zyanose, Schock, Atem- oder Herzstillstand oder bekannte Allergie gegen einen der in dieser Studie enthaltenen Wirkstoffe, Hilfsstoffe, murinen Produkte oder xenogenen Proteine ​​(einschließlich des CleenRx-Regimes).

  8. Schwere Herzerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf schwere Arrhythmien, instabile Angina pectoris, ausgedehnter Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Screening oder Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG), ungeklärte Vorgeschichte von Synkopen, die nicht mit vasovagaler Wirkung oder Dehydrierung, schwerer nicht-ischämischer Kardiomyopathie oder unkontrollierter Hypertonie zusammenhängen (definiert als Nichterreichen der Blutdruckziele trotz der Einnahme von ≥3 blutdrucksenkenden Arzneimitteln, einschließlich Diuretika, für ≥1 Monat oder einer wirksamen Blutdruckkontrolle, die ≥4 blutdrucksenkende Arzneimittel erfordert ).

  9. Instabile systemische Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf schwere Leber-, Nieren- oder Stoffwechselerkrankungen, die Medikamente erfordern.

  10. Akute/chronische Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder bei Patienten, die eine immunsuppressive Therapie gegen GVHD benötigen.

  11. Aktive Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen des Nervensystems (z. B. Guillain-Barré-Syndrom (GBS), amyotrophe Lateralsklerose (ALS)) und klinisch signifikante aktive zerebrovaskuläre Erkrankungen (z. B. Hirnödem, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)).

  12. Vorliegen von Tumornotfällen (z. B. Rückenmarkskompression, Darmverschluss, Leukostase, Tumorlysesyndrom), die während des Screenings oder vor der Zellinfusion eine dringende Behandlung erfordern.

  13. Unkontrollierte bakterielle, Pilz-, Virus- oder andere Infektionen, die eine Antibiotikabehandlung erfordern.

  14. Hat sich innerhalb von 4 Wochen vor CleenRx einer größeren Operation (ausgenommen diagnostische Operation und Biopsien) unterzogen oder hat während der Studie eine größere Operation geplant oder eine unvollständige Heilung von Operationswunden vor der Einschreibung.

  15. Erhaltene (abgeschwächte) Lebendvirusimpfstoffe innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening. 16. Vorliegen schwerer psychischer Störungen. 17. Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch. 18. Schwangere oder stillende Frauen sowie weibliche oder männliche Probanden mit Partnern, die innerhalb von 2 Jahren nach der Zellinfusion eine Schwangerschaft planen, und Probanden, die innerhalb von 2 Jahren nach der Zellinfusion schwanger werden möchten. Darüber hinaus können nach Einschätzung des Prüfarztes und/oder nach klinischen Kriterien Patienten mit Kontraindikationen für Studienverfahren oder anderen medizinischen Bedingungen, die sie möglicherweise inakzeptablen Risiken aussetzen, berücksichtigt werden.