Om de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van anti-GPRC5D-CD19-CAR-T te beoordelen bij recidiverend/refractair multipel myeloom

Inclusiecriteria:

• 1. De patiënt of diens wettelijke voogd begrijpt het formulier voor geïnformeerde toestemming en ondertekent dit vrijwillig. Er wordt verwacht dat de patiënt de vervolgonderzoeken en -behandelingen voltooit.

  2. Leeftijd tussen 18-75 jaar, ongeacht geslacht. 3. Gediagnosticeerd met multipel myeloom volgens de diagnostische criteria van IMWG, en de GPRC5D-expressie in het beenmerg is positief (>10%).

  4. Heeft gefaald bij behandeling met ten minste drie verschillende geneesmiddelenmechanismen (waaronder chemotherapie, proteasoomremmers, immuunmodulatoren, enz.), of heeft ziekteprogressie of terugval ervaren binnen 6 maanden na de laatste behandeling.

  5. Er zijn meetbare laesies aanwezig op basis van een van de volgende criteria tijdens de screening: (1) Niveau van monoklonaal immunoglobuline (M-eiwit) in het serum ≥1,0 ​​g/dl; (2) Urine M-eiwitniveau ≥200 mg/24 uur; (3) Gediagnosticeerd met multipel myeloom van de lichte keten zonder meetbare laesies in serum of urine: serumvrije lichte keten ≥10 mg/dl en abnormale κ/γ-verhouding van serumvrije lichte keten.

  6. De patiënt is hersteld van toxiciteiten die verband hielden met eerdere behandeling, d.w.z. CTCAE-toxiciteitsgraad <2 (tenzij de afwijking gerelateerd is aan de tumor of stabiel is, zonder significante invloed op de veiligheid of werkzaamheid zoals bepaald door de onderzoeker).

  7. ECOG-prestatiestatus van 0-2 en een verwachte overleving van meer dan 3 maanden.

  8. Voldoende orgaanfunctie:

• Alaninetransaminase (ALT) ≤3 keer de bovengrens van normaal (ULN);
• Aspartaattransaminase (ASAT) ≤3 maal ULN;
• Totaal bilirubine ≤1,5 ​​maal ULN;
• Serumcreatinine ≤1,5 ​​maal ULN, of creatinineklaring ≥60 ml/min;
• Zuurstofverzadiging binnenshuis ≥92%;
• Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥45%, bevestigd door echocardiografie zonder klinisch significante pericardiale effusie of klinisch significante elektrocardiogrambevindingen;
• Geen klinisch significante pleurale effusie. 9. In staat om de vereiste veneuze toegang voor monsterafname tot stand te brengen, zonder contra-indicaties voor afname van witte bloedcellen.

Uitsluitingscriteria:

• 1. Gediagnosticeerd met of behandeld voor andere invasieve kwaadaardige tumoren dan multipel myeloom.

  2. Eerder antitumorbehandelingen heeft ondergaan, waaronder gerichte therapie, epigenetische therapie, experimentele medicamenteuze therapie of invasieve experimentele medische hulpmiddelen binnen 14 dagen of ten minste 5 halfwaardetijden (welke van de twee het kortst is) vóór de verzameling en preparatie van CAR-T-cellen. Ook binnen 21 dagen therapie met monoklonale antilichamen gekregen voor recidiverend/refractair multipel myeloom, binnen 14 dagen cytotoxische therapie, binnen 14 dagen proteasoomremmertherapie, binnen 7 dagen therapie met immunomodulerende middelen, of binnen 14 dagen bestralingstherapie ontvangen (behalve voor botaandoeningen). beenmergreserves met velddekking ≤5%).

  3. Vermoedelijke betrokkenheid van multipel myeloom in het centrale zenuwstelsel of de hersenvliezen, bevestigd door MRI of CT, of aanwezigheid van andere actieve ziekten van het centrale zenuwstelsel.

  4. Screeningscriteria omvatten plasmacelleukemie (volgens de standaardclassificatie, plasmacellen >2,0×109/l), Waldenstrom-macroglobulinemie, POEMS-syndroom (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit en huidveranderingen) of secundaire AL-amyloïdose.

  5. Positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en positief voor HBV-DNA; positief voor antilichaam tegen het hepatitis C-virus (HCV); positief voor antilichaam tegen het menselijk immunodeficiëntievirus (HIV); cytomegalovirus (CMV) DNA-testresultaat ≥500 kopieën/ml; positief voor syfilistest.

  6. Positief voor antilichaam tegen het hepatitis C-virus (HCV); positief voor antilichaam tegen het menselijk immunodeficiëntievirus (HIV); cytomegalovirus (CMV) DNA-testresultaat ≥500 kopieën/ml; positief voor syfilistest.

  7. Voorgeschiedenis van ernstige allergieën gedefinieerd als reacties van graad II of hoger, met klinische manifestaties waaronder luchtwegobstructie (loopneus, hoesten, piepende ademhaling, moeite met ademhalen), tachycardie, hypotensie, aritmie, gastro-intestinale symptomen (misselijkheid, braken), urine- of fecale incontinentie , larynxoedeem, bronchospasme, cyanose, shock, ademhalings- of hartstilstand, of bekende allergie voor een actief ingrediënt, hulpstof, van muizen afgeleid product of xenogeen eiwit in dit onderzoek (inclusief het CleenRx-regime).

  8. Ernstige hartziekten, waaronder maar niet beperkt tot ernstige aritmieën, instabiele angina pectoris, uitgebreid myocardinfarct, New York Heart Association klasse III of IV hartfalen, myocardinfarct binnen 6 maanden vóór screening of coronaire bypassoperatie (CABG), onverklaarde voorgeschiedenis van syncope die geen verband houdt met vasovagale of dehydratie, ernstige niet-ischemische cardiomyopathie of ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als het niet bereiken van de bloeddrukdoelen ondanks het gebruik van ≥3 antihypertensiva, waaronder diuretica, gedurende ≥1 maand of een effectieve bloeddrukcontrole waarvoor ≥4 antihypertensiva nodig zijn ).

  9. Instabiele systemische ziekten, inclusief maar niet beperkt tot ernstige lever-, nier- of stofwisselingsziekten waarvoor medicatie nodig is.

  10. Acute/chronische graft-versus-hostziekte (GVHD) binnen 6 maanden vóór screening of bij patiënten die immunosuppressieve therapie nodig hebben voor GVHD.

  11. Actieve auto-immuun- of ontstekingsziekten van het zenuwstelsel (bijv. Guillain-Barré-syndroom (GBS), amyotrofische laterale sclerose (ALS)) en klinisch significante actieve cerebrovasculaire ziekten (bijv. hersenoedeem, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES)).

  12. Aanwezigheid van noodsituaties op het gebied van de tumor (bijvoorbeeld compressie van het ruggenmerg, darmobstructie, leukostase, tumorlysissyndroom) die dringende behandeling vereisen tijdens screening of vóór celinfusie.

  13. Ongecontroleerde bacteriële, schimmel-, virale of andere infecties die behandeling met antibiotica vereisen.

  14. Een grote operatie heeft ondergaan (exclusief diagnostische chirurgie en biopsieën) binnen 4 weken vóór CleenRx of een grote operatie tijdens het onderzoek heeft gepland, of onvolledige genezing van chirurgische wonden vóór inschrijving.

  15. Binnen 4 weken vóór de screening (verzwakte) levende virusvaccins hebben ontvangen. 16. Aanwezigheid van ernstige psychische stoornissen. 17. Geschiedenis van alcohol- of middelenmisbruik. 18. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, en vrouwelijke proefpersonen of mannelijke proefpersonen met partners die een zwangerschap plannen binnen 2 jaar na celinfusie, en proefpersonen die van plan zijn zwanger te worden binnen 2 jaar na celinfusie. Bovendien, volgens het oordeel van de onderzoeker en/of klinische criteria, patiënten met contra-indicaties voor onderzoeksprocedures of andere medische aandoeningen die hen aan onaanvaardbare risico's kunnen blootstellen.