Para avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia do Anti-GPRC5D-CD19-CAR-T no mieloma múltiplo recidivante/refratário

Critério de inclusão:

• 1. O paciente ou seu responsável legal compreende e assina voluntariamente o termo de consentimento livre e esclarecido e deverá realizar os exames e tratamentos de acompanhamento.

  2. Idade entre 18 e 75 anos, independente do sexo. 3. Diagnosticado com mieloma múltiplo de acordo com os critérios diagnósticos do IMWG e a expressão de GPRC5D na medula óssea é positiva (>10%).

  4. Falhou no tratamento com pelo menos três mecanismos diferentes de medicamentos (incluindo quimioterapia, inibidores de proteassoma, moduladores imunológicos, etc.), ou apresentou progressão da doença ou recaída dentro de 6 meses após o último tratamento.

  5. Lesões mensuráveis ​​estão presentes com base em qualquer um dos seguintes critérios durante a triagem: (1) Nível sérico de imunoglobulina monoclonal (proteína M) ≥1,0 ​​g/dL; (2) Nível de proteína M na urina ≥200 mg/24 horas; (3) Diagnosticado com mieloma múltiplo de cadeia leve sem lesões mensuráveis ​​no soro ou na urina: cadeia leve livre sérica ≥10 mg/dL e relação κ/γ de cadeia leve livre sérica anormal.

  6. O paciente se recuperou de toxicidades associadas ao tratamento anterior, ou seja, grau de toxicidade CTCAE <2 (a menos que a anormalidade esteja relacionada ao tumor ou estável, sem impacto significativo na segurança ou eficácia conforme determinado pelo investigador).

  7. Status de desempenho ECOG de 0-2 e uma sobrevida esperada de mais de 3 meses.

  8. Função adequada do órgão:

• Alanina transaminase (ALT) ≤3 vezes o limite superior do normal (LSN);
• Aspartato transaminase (AST) ≤3 vezes o LSN;
• Bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes LSN;
• Creatinina sérica ≤1,5 ​​vezes o LSN ou depuração de creatinina ≥60 mL/min;
• Saturação de oxigênio interna ≥92%;
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥45%, confirmada por ecocardiografia sem derrame pericárdico clinicamente significativo ou achados eletrocardiográficos clinicamente significativos;
• Sem derrame pleural clinicamente significativo. 9. Capaz de estabelecer o acesso venoso necessário para coleta de amostras, sem contra-indicações para coleta de leucócitos.

Critério de exclusão:

• 1. Diagnosticado ou tratado para tumores malignos invasivos que não sejam mieloma múltiplo.

  2. Tratamentos antitumorais recebidos anteriormente, incluindo terapia direcionada, terapia epigenética, terapia medicamentosa experimental ou dispositivos médicos experimentais invasivos dentro de 14 dias ou pelo menos 5 meias-vidas (o que for menor) antes da coleta e preparação de células CAR-T. Além disso, recebeu terapia com anticorpos monoclonais para mieloma múltiplo recidivante/refratário dentro de 21 dias, recebeu terapia citotóxica dentro de 14 dias, recebeu terapia com inibidor de proteassoma dentro de 14 dias, recebeu terapia com agente imunomodulador dentro de 7 dias, ou recebeu radioterapia dentro de 14 dias (exceto para osso reservas de medula com cobertura de campo ≤5%).

  3. Suspeita de envolvimento de mieloma múltiplo no sistema nervoso central ou meninges confirmadas por ressonância magnética ou tomografia computadorizada, ou presença de outras doenças ativas do sistema nervoso central.

  4. Os critérios de triagem incluem leucemia de células plasmáticas (de acordo com a classificação padrão, células plasmáticas >2,0×109/L), macroglobulinemia de Waldenstrom, síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e alterações cutâneas) ou amiloidose AL secundária.

  5. Positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e positivo para HBV-DNA; positivo para anticorpo contra o vírus da hepatite C (HCV); positivo para anticorpo contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV); resultado do teste de DNA para citomegalovírus (CMV) ≥500 cópias/mL; positivo para teste de sífilis.

  6. Positivo para anticorpo contra o vírus da hepatite C (HCV); positivo para anticorpo contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV); resultado do teste de DNA para citomegalovírus (CMV) ≥500 cópias/mL; positivo para teste de sífilis.

  7. História de alergias graves definidas como reações de grau II ou superior, com manifestações clínicas incluindo obstrução das vias aéreas (coriza, tosse, chiado no peito, dificuldade em respirar), taquicardia, hipotensão, arritmia, sintomas gastrointestinais (náuseas, vômitos), incontinência urinária ou fecal , edema laríngeo, broncoespasmo, cianose, choque, parada respiratória ou cardíaca ou alergia conhecida a qualquer ingrediente ativo, excipiente, produto derivado de murino ou proteína xenogênica contida neste ensaio (incluindo o regime CleenRx).

  8. Doenças cardíacas graves, incluindo, mas não se limitando a, arritmias graves, angina de peito instável, infarto do miocárdio extenso, insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association, infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem ou enxerto de revascularização do miocárdio (CABG), história inexplicável de síncope não relacionada a vasovagal ou desidratação, cardiomiopatia não isquêmica grave ou hipertensão não controlada (definida como falha em atingir metas de pressão arterial apesar do uso de ≥3 medicamentos anti-hipertensivos, incluindo diuréticos, por ≥1 mês ou controle eficaz da pressão arterial que requer ≥4 medicamentos anti-hipertensivos ).

  9. Doenças sistêmicas instáveis, incluindo, mas não se limitando a doenças hepáticas, renais ou metabólicas graves que requerem medicação.

  10. Doença do enxerto contra hospedeiro aguda/crônica (GVHD) dentro de 6 meses antes da triagem ou pacientes que necessitam de terapia imunossupressora para GVHD.

  11. Doenças autoimunes ou inflamatórias ativas do sistema nervoso (por exemplo, síndrome de Guillain-Barré (SGB), esclerose lateral amiotrófica (ELA)) e doenças cerebrovasculares ativas clinicamente significativas (por exemplo, edema cerebral, síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES)).

  12. Presença de emergências tumorais (por exemplo, compressão da medula espinhal, obstrução intestinal, leucostase, síndrome de lise tumoral) que requerem tratamento urgente durante a triagem ou antes da infusão celular.

  13. Infecções bacterianas, fúngicas, virais ou outras não controladas que requerem tratamento com antibióticos.

  14. Foi submetido a uma cirurgia de grande porte (excluindo cirurgia diagnóstica e biópsias) dentro de 4 semanas antes do CleenRx ou cirurgia de grande porte planejada durante o estudo, ou cicatrização incompleta de feridas cirúrgicas antes da inscrição.

  15. Recebeu vacinas de vírus vivos (atenuados) 4 semanas antes da triagem. 16. Presença de transtornos mentais graves. 17. História de abuso de álcool ou substâncias. 18. Mulheres grávidas ou amamentando e mulheres ou homens com parceiros que planejam gravidez dentro de 2 anos após a infusão de células, e indivíduos que planejam engravidar dentro de 2 anos após a infusão de células. Além disso, de acordo com o julgamento do investigador e/ou critérios clínicos, pacientes com contraindicações a quaisquer procedimentos do estudo ou outras condições médicas que possam expô-los a riscos inaceitáveis.