Оценка безопасности, переносимости и эффективности анти-GPRC5D-CD19-CAR-T при рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломе.

Критерии включения:

• 1. Пациент или его законный опекун понимает и добровольно подписывает форму информированного согласия и должен пройти последующие обследования и лечение.

  2. Возраст от 18-75 лет, независимо от пола. 3. По диагностическим критериям IMWG диагностирована множественная миелома, экспрессия GPRC5D в костном мозге положительная (>10%).

  4. Лечение по меньшей мере тремя препаратами различного механизма действия (включая химиотерапию, ингибиторы протеасом, иммуномодуляторы и т. д.) оказалось безуспешным, или в течение 6 месяцев после последнего лечения наблюдалось прогрессирование заболевания или рецидив.

  5. Измеримые поражения присутствуют на основании любого из следующих критериев во время скрининга: (1) уровень сывороточного моноклонального иммуноглобулина (М-белка) ≥1,0 ​​г/дл; (2) уровень М-белка в моче ≥200 мг/24 часа; (3) Установлен диагноз множественной миеломы легких цепей без измеримых поражений в сыворотке или моче: свободная легкая цепь в сыворотке ≥10 мг/дл и аномальное соотношение κ/γ свободной легкой цепи в сыворотке.

  6. Пациент выздоровел от токсичности, связанной с предыдущим лечением, т. е. степень токсичности CTCAE <2 (если отклонение от нормы не связано с опухолью или не стабильно, без существенного влияния на безопасность или эффективность, как установил исследователь).

  7. Статус ECOG 0-2 и ожидаемая выживаемость более 3 месяцев.

  8. Адекватная функция органов:

• Аланиновая трансаминаза (АЛТ) в 3 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН);
• Аспартаттрансаминаза (АСТ) в 3 раза выше ВГН;
• Общий билирубин в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы;
• Креатинин сыворотки в 1,5 раза выше ВГН или клиренс креатинина ≥60 мл/мин;
• Насыщение кислородом в помещении ≥92%;
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥45%, подтвержденная эхокардиографией, без клинически значимого выпота в перикарде или клинически значимых результатов электрокардиограммы;
• Клинически значимого плеврального выпота нет. 9. Способен обеспечить необходимый венозный доступ для взятия проб, при этом отсутствуют противопоказания для взятия лейкоцитов.

Критерий исключения:

• 1. Диагностированы или лечатся от инвазивных злокачественных опухолей, кроме множественной миеломы.

  2. Ранее получавшие противоопухолевое лечение, включая таргетную терапию, эпигенетическую терапию, экспериментальную лекарственную терапию или инвазивные экспериментальные медицинские устройства, в течение 14 дней или не менее 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что короче) до сбора и подготовки CAR-T-клеток. Кроме того, получали терапию моноклональными антителами по поводу рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломы в течение 21 дня, получали цитотоксическую терапию в течение 14 дней, получали терапию ингибиторами протеасом в течение 14 дней, получали терапию иммуномодулирующими агентами в течение 7 дней или получали лучевую терапию в течение 14 дней (за исключением костной запасы костного мозга при покрытии полей ≤5%).

  3. Подозрение на множественную миелому ЦНС или мозговых оболочек, подтвержденное МРТ или КТ, либо наличие других активных заболеваний ЦНС.

  4. Критериями скрининга являются плазмоклеточный лейкоз (по стандартной классификации плазматические клетки >2,0×109/л), макроглобулинемия Вальденстрема, синдром POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональный белок и изменения кожи) или вторичный AL-амилоидоз.

  5. Положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и положительный результат на ДНК HBV; положительный результат на антитела к вирусу гепатита С (HCV); положительный результат на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); результат теста на ДНК цитомегаловируса (ЦМВ) ≥500 копий/мл; положительный тест на сифилис.

  6. Положительный результат на антитела к вирусу гепатита С (ВГС); положительный результат на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); результат теста на ДНК цитомегаловируса (ЦМВ) ≥500 копий/мл; положительный тест на сифилис.

  7. Тяжелая аллергия в анамнезе, определенная как реакция II степени или выше, с клиническими проявлениями, включая обструкцию дыхательных путей (насморк, кашель, свистящее дыхание, затрудненное дыхание), тахикардию, гипотонию, аритмию, желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота), недержание мочи или кала. , отек гортани, бронхоспазм, цианоз, шок, остановка дыхания или сердца или известная аллергия на любой активный ингредиент, наполнитель, продукт мышиного происхождения или ксеногенный белок, содержащиеся в этом исследовании (включая схему CleenRx).

  8. Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, включая, помимо прочего, тяжелые аритмии, нестабильную стенокардию, обширный инфаркт миокарда, сердечную недостаточность III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга или аортокоронарного шунтирования (АКШ), необъяснимый анамнез. обмороков, не связанных с вазовагальной активностью или обезвоживанием, тяжелой неишемической кардиомиопатией или неконтролируемой артериальной гипертензией (определяемой как неспособность достичь целевых значений артериального давления, несмотря на прием ≥3 антигипертензивных препаратов, включая диуретики, в течение ≥1 месяца или эффективный контроль артериального давления, требующий ≥4 антигипертензивных препаратов) ).

  9. Нестабильные системные заболевания, включая, помимо прочего, тяжелые заболевания печени, почек или метаболические заболевания, требующие медикаментозного лечения.

  10. Острая/хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) в течение 6 месяцев до скрининга или пациенты, нуждающиеся в иммуносупрессивной терапии по поводу РТПХ.

  11. Активные аутоиммунные или воспалительные заболевания нервной системы (например, синдром Гийена-Барре (СГБ), боковой амиотрофический склероз (БАС)) и клинически значимые активные цереброваскулярные заболевания (например, отек мозга, синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)).

  12. Наличие неотложных опухолей (например, компрессия спинного мозга, кишечная непроходимость, лейкостаз, синдром лизиса опухоли), требующих неотложного лечения во время скрининга или перед инфузией клеток.

  13. Неконтролируемые бактериальные, грибковые, вирусные или другие инфекции, требующие лечения антибиотиками.

  14. Перенесли обширное хирургическое вмешательство (за исключением диагностической операции и биопсии) в течение 4 недель до использования CleenRx, или запланированное серьезное хирургическое вмешательство во время исследования, или неполное заживление хирургических ран до включения в исследование.

  15. Получили (аттенуированные) живые вирусные вакцины в течение 4 недель до скрининга. 16. Наличие тяжелых психических расстройств. 17. История злоупотребления алкоголем или психоактивными веществами. 18. Беременные или кормящие женщины, а также субъекты женского пола или субъекты мужского пола, имеющие партнеров, планирующих беременность в течение 2 лет после инфузии клеток, и субъекты, которые планируют забеременеть в течение 2 лет после инфузии клеток. Кроме того, в соответствии с решением исследователя и/или клиническими критериями, пациенты с противопоказаниями к каким-либо процедурам исследования или другими медицинскими состояниями, которые могут подвергнуть их неприемлемому риску.