At vurdere sikkerhed, tolerabilitet og effektivitet af Anti-GPRC5D-CD19-CAR-T ved recidiverende/refraktær myelomatose

Inklusionskriterier:

• 1. Patienten eller dennes værge forstår og underskriver frivilligt formularen til informeret samtykke og forventes at gennemføre opfølgende undersøgelser og behandlinger.

  2. Alder mellem 18-75 år, uanset køn. 3. Diagnosticeret med myelomatose i henhold til IMWG diagnostiske kriterier, og GPRC5D ekspression i knoglemarv er positiv (>10%).

  4. Har svigtet behandling med mindst tre forskellige lægemidlers mekanismer (inklusive kemoterapi, proteasomhæmmere, immunmodulatorer osv.), eller har oplevet sygdomsprogression eller tilbagefald inden for 6 måneder efter sidste behandling.

  5. Målbare læsioner er til stede baseret på et hvilket som helst af følgende kriterier under screening: (1) Serum monoklonalt immunoglobulin (M-protein) niveau ≥1,0 ​​g/dL; (2) Urin M-proteinniveau ≥200 mg/24 timer; (3) Diagnosticeret med myelom med let kæde uden målbare læsioner i serum eller urin: Serumfri let kæde ≥10 mg/dL og unormalt serumfri let kæde κ/γ-forhold.

  6. Patienten er kommet sig efter toksiciteter forbundet med tidligere behandling, dvs. CTCAE-toksicitetsgrad <2 (medmindre abnormiteten er relateret til tumoren eller stabil, uden nogen signifikant indvirkning på sikkerhed eller effekt som bestemt af investigator).

  7. ECOG præstationsstatus på 0-2 og en forventet overlevelse på mere end 3 måneder.

  8. Tilstrækkelig organfunktion:

• Alanintransaminase (ALT) ≤3 gange den øvre grænse for normal (ULN);
• Aspartattransaminase (AST) ≤3 gange ULN;
• Total bilirubin ≤1,5 ​​gange ULN;
• Serumkreatinin ≤1,5 ​​gange ULN eller kreatininclearance ≥60 ml/min;
• Indendørs iltmætning ≥92%;
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥45 %, bekræftet ved ekkokardiografi uden klinisk signifikant perikardiel effusion eller klinisk signifikante elektrokardiogramfund;
• Ingen klinisk signifikant pleural effusion. 9. I stand til at etablere den nødvendige venøse adgang til prøvetagning uden kontraindikationer for opsamling af hvide blodlegemer.

Ekskluderingskriterier:

• 1. Diagnosticeret med eller behandlet for invasive maligne tumorer andre end myelomatose.

  2. Tidligere modtaget antitumorbehandlinger inklusive målrettet terapi, epigenetisk terapi, eksperimentel lægemiddelterapi eller invasivt eksperimentelt medicinsk udstyr inden for 14 dage eller mindst 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før indsamling og klargøring af CAR-T-celler. Modtog også monoklonal antistofterapi for recidiverende/refraktær myelomatose inden for 21 dage, modtog cytotoksisk behandling inden for 14 dage, modtog proteasomhæmmerbehandling inden for 14 dage, modtog immunmodulerende middelbehandling inden for 7 dage eller modtog strålebehandling inden for 14 dage (undtagen knoglebehandling) marvreserver med markdækning ≤5 %).

  3. Mistænkt involvering af myelomatose i centralnervesystemet eller meninges bekræftet ved MR eller CT, eller tilstedeværelse af andre aktive sygdomme i centralnervesystemet.

  4. Screeningskriterier omfatter plasmacelleleukæmi (ifølge standardklassificering, plasmaceller >2,0×109/L), Waldenstrom-makroglobulinæmi, POEMS-syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer) eller sekundær AL-amyloidose.

  5. Positiv for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og positiv for HBV-DNA; positiv for hepatitis C-virus (HCV) antistof; positiv for humant immundefektvirus (HIV) antistof; cytomegalovirus (CMV) DNA-testresultat ≥500 kopier/ml; positiv til syfilistest.

  6. Positiv for hepatitis C-virus (HCV) antistof; positiv for humant immundefektvirus (HIV) antistof; cytomegalovirus (CMV) DNA-testresultat ≥500 kopier/ml; positiv til syfilistest.

  7. Anamnese med svære allergier defineret som grad II eller højere reaktioner, med kliniske manifestationer, herunder luftvejsobstruktion (løbende næse, hoste, hvæsen, vejrtrækningsbesvær), takykardi, hypotension, arytmi, gastrointestinale symptomer (kvalme, opkastning), urin- eller fækal inkontinens , larynxødem, bronkospasme, cyanose, shock, åndedræts- eller hjertestop eller kendt allergi over for enhver aktiv ingrediens, hjælpestof, murint produkt eller xenogent protein indeholdt i dette forsøg (inklusive CleenRx-kuren).

  8. Alvorlige hjertesygdomme, herunder, men ikke begrænset til, alvorlige arytmier, ustabil angina pectoris, omfattende myokardieinfarkt, New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt, myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening eller koronararterie bypass graft (CABG), uforklarlig historie af synkope, der ikke er relateret til vasovagal eller dehydrering, svær ikke-iskæmisk kardiomyopati eller ukontrolleret hypertension (defineret som manglende opnåelse af blodtryksmål trods brug af ≥3 antihypertensiva, inklusive diuretika, i ≥1 måned eller effektiv blodtrykskontrol, der kræver ≥4 antihypertensiva ).

  9. Ustabile systemiske sygdomme, herunder, men ikke begrænset til, alvorlige lever-, nyre- eller stofskiftesygdomme, der kræver medicin.

  10. Akut/kronisk graft-versus-host-sygdom (GVHD) inden for 6 måneder før screening eller patienter, der har behov for immunsuppressiv behandling for GVHD.

  11. Aktive autoimmune eller inflammatoriske sygdomme i nervesystemet (f.eks. Guillain-Barré syndrom (GBS), amyotrofisk lateral sklerose (ALS)) og klinisk signifikante aktive cerebrovaskulære sygdomme (f.eks. cerebralt ødem, posterior reversibel encefalopati (PRES) syndrom).

  12. Tilstedeværelse af tumornødsituationer (f.eks. rygmarvskompression, intestinal obstruktion, leukostase, tumorlysesyndrom), der kræver akut behandling under screening eller før celleinfusion.

  13. Ukontrollerede bakterielle, svampe, virale eller andre infektioner, der kræver antibiotikabehandling.

  14. Gennemgik større operation (undtagen diagnostisk kirurgi og biopsier) inden for 4 uger før CleenRx eller planlagt større operation under undersøgelsen, eller ufuldstændig heling af operationssår før tilmelding.

  15. Modtog (svækkede) levende virusvacciner inden for 4 uger før screening. 16. Tilstedeværelse af alvorlige psykiske lidelser. 17. Alkohol- eller stofmisbrugshistorie. 18. Gravide eller ammende kvinder og kvindelige forsøgspersoner eller mandlige forsøgspersoner med partnere, der planlægger graviditet inden for 2 år efter celleinfusion, og forsøgspersoner, der planlægger at blive gravide inden for 2 år efter celleinfusion. Derudover, ifølge investigatorens vurdering og/eller kliniske kriterier, patienter med kontraindikationer til undersøgelsesprocedurer eller andre medicinske tilstande, der kan udsætte dem for uacceptable risici.