Valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia dell'anti-GPRC5D-CD19-CAR-T nel mieloma multiplo recidivante/refrattario

Criterio di inclusione:

• 1. Il paziente o il suo tutore legale comprende e firma volontariamente il modulo di consenso informato e si prevede che completi gli esami e i trattamenti di follow-up.

  2. Età compresa tra 18 e 75 anni, indipendentemente dal sesso. 3. Con diagnosi di mieloma multiplo secondo i criteri diagnostici dell'IMWG e l'espressione di GPRC5D nel midollo osseo è positiva (>10%).

  4. Ha fallito il trattamento con almeno tre diversi meccanismi di farmaci (inclusi chemioterapia, inibitori del proteasoma, modulatori immunitari, ecc.) o ha registrato progressione della malattia o recidiva entro 6 mesi dall'ultimo trattamento.

  5. Sono presenti lesioni misurabili in base a uno dei seguenti criteri durante lo screening: (1) livello di immunoglobulina monoclonale sierica (proteina M) ≥ 1,0 g/dL; (2) Livello di proteina M nelle urine ≥200 mg/24 ore; (3) Con diagnosi di mieloma multiplo a catene leggere senza lesioni misurabili nel siero o nelle urine: catene leggere libere nel siero ≥ 10 mg/dL e rapporto κ/γ anomalo delle catene leggere libere nel siero.

  6. Il paziente si è ripreso dalle tossicità associate al trattamento precedente, ovvero grado di tossicità CTCAE <2 (a meno che l'anomalia non sia correlata al tumore o sia stabile, senza alcun impatto significativo sulla sicurezza o sull'efficacia come determinato dallo sperimentatore).

  7. Performance status ECOG pari a 0-2 e sopravvivenza prevista superiore a 3 mesi.

  8. Funzione organica adeguata:

• Alanina transaminasi (ALT) ≤3 volte il limite superiore della norma (ULN);
• Aspartato transaminasi (AST) ≤3 volte ULN;
• Bilirubina totale ≤ 1,5 volte ULN;
• Creatinina sierica ≤ 1,5 volte ULN o clearance della creatinina ≥ 60 ml/min;
• Saturazione di ossigeno interna ≥92%;
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 45%, confermata dall'ecocardiografia senza versamento pericardico clinicamente significativo o risultati dell'elettrocardiogramma clinicamente significativi;
• Nessun versamento pleurico clinicamente significativo. 9. In grado di stabilire l'accesso venoso richiesto per la raccolta dei campioni, senza controindicazioni per la raccolta dei globuli bianchi.

Criteri di esclusione:

• 1. Diagnosi o trattamento per tumori maligni invasivi diversi dal mieloma multiplo.

  2. Trattamenti antitumorali precedentemente ricevuti tra cui terapia mirata, terapia epigenetica, terapia farmacologica sperimentale o dispositivi medici sperimentali invasivi entro 14 giorni o almeno 5 emivite (a seconda di quale sia la più breve) prima della raccolta e preparazione delle cellule CAR-T. Inoltre, hanno ricevuto terapia con anticorpi monoclonali per mieloma multiplo recidivante/refrattario entro 21 giorni, hanno ricevuto terapia citotossica entro 14 giorni, hanno ricevuto terapia con inibitori del proteasoma entro 14 giorni, hanno ricevuto terapia con agenti immunomodulatori entro 7 giorni o hanno ricevuto radioterapia entro 14 giorni (ad eccezione del trattamento osseo riserve midollari con copertura del campo ≤5%).

  3. Sospetto coinvolgimento di mieloma multiplo nel sistema nervoso centrale o nelle meningi confermato da MRI o TC, o presenza di altre malattie attive del sistema nervoso centrale.

  4. I criteri di screening includono la leucemia plasmacellulare (secondo la classificazione standard, plasmacellule >2,0×109/L), macroglobulinemia di Waldenstrom, sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale e alterazioni cutanee) o amiloidosi AL secondaria.

  5. Positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e positivo per l'HBV-DNA; positivo per gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV); positivo per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); Risultato del test del DNA del citomegalovirus (CMV) ≥500 copie/ml; positivo al test della sifilide.

  6. Positivo per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV); positivo per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); Risultato del test del DNA del citomegalovirus (CMV) ≥500 copie/ml; positivo al test della sifilide.

  7. Storia di allergie gravi definite come reazioni di grado II o superiore, con manifestazioni cliniche tra cui ostruzione delle vie aeree (naso che cola, tosse, respiro sibilante, difficoltà respiratorie), tachicardia, ipotensione, aritmia, sintomi gastrointestinali (nausea, vomito), incontinenza urinaria o fecale , edema laringeo, broncospasmo, cianosi, shock, arresto respiratorio o cardiaco o allergia nota a qualsiasi principio attivo, eccipiente, prodotto di derivazione murina o proteina xenogenica contenuta in questo studio (incluso il regime CleenRx).

  8. Patologie cardiache gravi incluse, ma non limitate a, aritmie gravi, angina pectoris instabile, infarto miocardico esteso, insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association, infarto miocardico entro 6 mesi prima dello screening o dell'innesto di bypass aortocoronarico (CABG), storia inspiegabile di sincope non correlata a vasovagale o disidratazione, cardiomiopatia grave non ischemica o ipertensione non controllata (definita come mancato raggiungimento degli obiettivi pressori nonostante l'uso di ≥ 3 farmaci antipertensivi, compresi i diuretici, per ≥ 1 mese o un efficace controllo della pressione arteriosa che richiede ≥ 4 farmaci antipertensivi ).

  9. Malattie sistemiche instabili, incluse ma non limitate a gravi malattie epatiche, renali o metaboliche che richiedono farmaci.

  10. Malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) acuta/cronica entro 6 mesi prima dello screening o pazienti che necessitano di terapia immunosoppressiva per GVHD.

  11. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive del sistema nervoso (ad esempio sindrome di Guillain-Barré (GBS), sclerosi laterale amiotrofica (SLA)) e malattie cerebrovascolari attive clinicamente significative (ad esempio edema cerebrale, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)).

  12.Presenza di emergenze tumorali (ad es. compressione del midollo spinale, ostruzione intestinale, leucostasi, sindrome da lisi tumorale) che richiedono un trattamento urgente durante lo screening o prima dell'infusione cellulare.

  13. Infezioni batteriche, fungine, virali o di altro tipo non controllate che richiedono un trattamento antibiotico.

  14. Sottoposto a un intervento chirurgico maggiore (esclusi interventi diagnostici e biopsie) entro 4 settimane prima di CleenRx o un intervento chirurgico maggiore pianificato durante lo studio, o guarigione incompleta di ferite chirurgiche prima dell'arruolamento.

  15.Ricevuto vaccini con virus vivi (attenuati) entro 4 settimane prima dello screening. 16. Presenza di gravi disturbi mentali. 17. Storia di abuso di alcol o sostanze. 18. Donne incinte o che allattano e soggetti di sesso femminile o maschile con partner che pianificano una gravidanza entro 2 anni dall'infusione di cellule e soggetti che pianificano una gravidanza entro 2 anni dall'infusione di cellule. Inoltre, secondo il giudizio dello sperimentatore e/o i criteri clinici, i pazienti con controindicazioni a qualsiasi procedura di studio o altre condizioni mediche che potrebbero esporli a rischi inaccettabili.