Ocena bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności anty-GPRC5D-CD19-CAR-T w leczeniu nawrotowego/opornego na leczenie szpiczaka mnogiego

Kryteria przyjęcia:

• 1. Pacjent lub jego opiekun prawny rozumie i dobrowolnie podpisuje formularz świadomej zgody oraz oczekuje się, że przejdzie badania kontrolne i leczenie.

  2. Wiek 18-75 lat, bez względu na płeć. 3. Rozpoznano szpiczaka mnogiego według kryteriów diagnostycznych IMWG, a ekspresja GPRC5D w szpiku kostnym jest dodatnia (>10%).

  4. Nie powiodło się leczenie co najmniej trzema różnymi lekami o różnym mechanizmie działania (w tym chemioterapią, inhibitorami proteasomów, modulatorami odporności itp.) lub doszło do progresji lub nawrotu choroby w ciągu 6 miesięcy od ostatniego leczenia.

  5. Podczas badania przesiewowego stwierdza się obecność mierzalnych zmian na podstawie któregokolwiek z poniższych kryteriów: (1) poziom immunoglobuliny monoklonalnej (białka M) w surowicy ≥1,0 ​​g/dl; (2) Poziom białka M w moczu ≥200 mg/24 godziny; (3) Zdiagnozowano szpiczaka mnogiego łańcucha lekkiego bez mierzalnych zmian w surowicy lub moczu: Wolny łańcuch lekki w surowicy ≥10 mg/dL i nieprawidłowy stosunek wolnego łańcucha lekkiego κ/γ w surowicy.

  6. Pacjent wyzdrowiał po toksyczności związanej z poprzednim leczeniem, tj. stopień toksyczności CTCAE <2 (chyba że nieprawidłowość jest związana z guzem lub jest stabilna i nie ma znaczącego wpływu na bezpieczeństwo lub skuteczność w ocenie badacza).

  7. Stan sprawności ECOG 0-2 i oczekiwane przeżycie dłuższe niż 3 miesiące.

  8. Odpowiednia funkcja narządów:

• transaminaza alaninowa (ALT) ≤3-krotność górnej granicy normy (GGN);
• Transaminaza asparaginianowa (AST) ≤3 razy GGN;
• Całkowita bilirubina ≤1,5-krotność GGN;
• Kreatynina w surowicy ≤1,5-krotność GGN lub klirens kreatyniny ≥60 ml/min;
• Nasycenie tlenem w pomieszczeniu ≥92%;
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥45%, potwierdzona badaniem echokardiograficznym bez klinicznie istotnego wysięku osierdziowego lub klinicznie istotnych zmian w elektrokardiogramie;
• Brak klinicznie istotnego wysięku w opłucnej. 9. Potrafi ustalić wymagany dostęp żylny do pobrania próbki, bez przeciwwskazań do pobrania krwinek białych.

Kryteria wyłączenia:

• 1. Zdiagnozowano lub leczono inwazyjne nowotwory złośliwe inne niż szpiczak mnogi.

  2. Wcześniej stosowane leczenie przeciwnowotworowe, w tym terapia celowana, terapia epigenetyczna, eksperymentalna terapia lekami lub inwazyjne eksperymentalne wyroby medyczne w ciągu 14 dni lub co najmniej 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest krótszy) przed pobraniem i przygotowaniem komórek CAR-T. Ponadto otrzymywał terapię przeciwciałami monoklonalnymi w leczeniu nawrotowego/opornego na leczenie szpiczaka mnogiego w ciągu 21 dni, otrzymywał terapię cytotoksyczną w ciągu 14 dni, otrzymywał terapię inhibitorami proteasomu w ciągu 14 dni, otrzymywał terapię lekami immunomodulującymi w ciągu 7 dni lub otrzymywał radioterapię w ciągu 14 dni (z wyjątkiem nowotworów kości). rezerwy szpiku o pokryciu pola ≤5%).

  3. Podejrzenie szpiczaka mnogiego w ośrodkowym układzie nerwowym lub oponach mózgowych potwierdzone badaniem MRI lub CT lub obecność innych aktywnych chorób ośrodkowego układu nerwowego.

  4. Kryteria przesiewowe obejmują białaczkę plazmocytową (wg standardowej klasyfikacji, komórki plazmatyczne >2,0×109/l), makroglobulinemię Waldenstroma, zespół POEMS (polineuropatia, organomegalia, endokrynopatia, białko monoklonalne i zmiany skórne) lub wtórną amyloidozę AL.

  5. Wynik pozytywny na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i pozytywny na obecność HBV-DNA; pozytywny na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV); pozytywny na obecność przeciwciał ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV); wynik testu DNA na wirusa cytomegalii (CMV) ≥500 kopii/ml; pozytywny wynik testu na kiłę.

  6. Pozytywny wynik na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV); pozytywny na obecność przeciwciał ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV); wynik testu DNA na wirusa cytomegalii (CMV) ≥500 kopii/ml; pozytywny wynik testu na kiłę.

  7. Historia ciężkich alergii zdefiniowanych jako reakcje stopnia II lub wyższego, z objawami klinicznymi obejmującymi niedrożność dróg oddechowych (katar, kaszel, świszczący oddech, trudności w oddychaniu), tachykardię, niedociśnienie, zaburzenia rytmu, objawy żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty), nietrzymanie moczu lub stolca obrzęk krtani, skurcz oskrzeli, sinica, wstrząs, zatrzymanie oddechu lub akcji serca lub znana alergia na którykolwiek składnik aktywny, substancję pomocniczą, produkt pochodzenia mysiego lub białko ksenogenne zawarte w tym badaniu (w tym schemat CleenRx).

  8. Ciężkie choroby serca, w tym między innymi ciężkie zaburzenia rytmu, niestabilna dusznica bolesna, rozległy zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub pomostowaniem aortalno-wieńcowym (CABG), niewyjaśniona historia omdleń niezwiązanych z wazowagalią lub odwodnieniem, ciężką kardiomiopatią inną niż niedokrwienna lub niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (definiowanym jako nieosiągnięcie docelowych wartości ciśnienia krwi pomimo stosowania ≥3 leków przeciwnadciśnieniowych, w tym leków moczopędnych, przez ≥1 miesiąc lub skutecznej kontroli ciśnienia krwi wymagającej ≥4 leków przeciwnadciśnieniowych ).

  9. Niestabilne choroby ogólnoustrojowe, w tym między innymi ciężkie choroby wątroby, nerek lub choroby metaboliczne wymagające leczenia.

  10. Ostra/przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub pacjenci wymagający leczenia immunosupresyjnego z powodu GVHD.

  11. Aktywne choroby autoimmunologiczne lub zapalne układu nerwowego (np. zespół Guillaina-Barrégo (GBS), stwardnienie zanikowe boczne (ALS)) i istotne klinicznie aktywne choroby naczyń mózgowych (np. obrzęk mózgu, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)).

  12. Występowanie nagłych przypadków nowotworu (np. ucisk rdzenia kręgowego, niedrożność jelit, leukostaza, zespół rozpadu guza) wymagających pilnego leczenia podczas badań przesiewowych lub przed wlewem komórek.

  13. Niekontrolowane infekcje bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub inne wymagające leczenia antybiotykami.

  14. Przeszedł poważną operację (z wyłączeniem operacji diagnostycznych i biopsji) w ciągu 4 tygodni przed leczeniem CleenRx lub planowaną poważną operację w trakcie badania lub niecałkowite zagojenie się ran chirurgicznych przed włączeniem do badania.

  15. Otrzymali (atenuowane) szczepionki zawierające żywe wirusy w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym. 16. Obecność poważnych zaburzeń psychicznych. 17. Historia nadużywania alkoholu lub substancji psychoaktywnych. 18. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią oraz osoby płci żeńskiej lub płci męskiej posiadające partnerów planujących ciążę w ciągu 2 lat od wlewu komórek oraz osoby planujące zajście w ciążę w ciągu 2 lat od wlewu komórek. Dodatkowo, zgodnie z oceną badacza i/lub kryteriami klinicznymi, pacjenci z przeciwwskazaniami do jakichkolwiek procedur badawczych lub innymi schorzeniami, które mogą narazić ich na niedopuszczalne ryzyko.