Anti-GPRC5D-CD19-CAR-T:n turvallisuuden, siedettävyyden ja tehokkuuden arvioiminen uusiutuneessa/refraktaarisessa multippeli myeloomassa

Sisällyttämiskriteerit:

• 1. Potilas tai hänen laillinen huoltajansa ymmärtää ja allekirjoittaa vapaaehtoisesti tietoisen suostumuslomakkeen ja hänen odotetaan suorittavan seurantatutkimukset ja -hoidot.

  2. Ikä 18-75 vuotta sukupuolesta riippumatta. 3. Diagnosoitu multippeli myelooma IMWG-diagnostisten kriteerien mukaan ja GPRC5D:n ilmentyminen luuytimessä on positiivinen (>10 %).

  4. Hänellä on epäonnistunut hoito vähintään kolmella eri lääkemekanismilla (mukaan lukien kemoterapia, proteasomin estäjät, immuunimodulaattorit jne.) tai hänellä on ollut sairauden eteneminen tai uusiutuminen 6 kuukauden kuluessa viimeisestä hoidosta.

  5. Mitattavissa olevia vaurioita esiintyy minkä tahansa seuraavan kriteerin perusteella seulonnan aikana: (1) Seerumin monoklonaalinen immunoglobuliini (M-proteiini) taso ≥1,0 ​​g/dl; (2) Virtsan M-proteiinitaso ≥ 200 mg/24 tuntia; (3) Diagnosoitu kevyen ketjun multippeli myelooma ilman mitattavia leesioita seerumissa tai virtsassa: Seerumin vapaa kevytketju ≥10 mg/dl ja epänormaali seerumin vapaan kevytketjun κ/y-suhde.

  6. Potilas on toipunut aikaisempaan hoitoon liittyvistä toksisuudesta, eli CTCAE-toksisuusasteesta <2 (ellei poikkeavuus liity kasvaimeen tai stabiili, eikä sillä ole merkittävää vaikutusta turvallisuuteen tai tehokkuuteen tutkijan määrittämänä).

  7. ECOG-suorituskykytila ​​0–2 ja odotettu eloonjäämisaika yli 3 kuukautta.

  8. Riittävä elimen toiminta:

• alaniinitransaminaasi (ALT) ≤3 kertaa normaalin yläraja (ULN);
• aspartaattitransaminaasi (AST) ≤3 kertaa ULN;
• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa ULN;
• Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 kertaa ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min;
• Sisätilojen happisaturaatio ≥92 %;
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥45 %, varmistettu kaikukardiografialla ilman kliinisesti merkitsevää perikardiaalista effuusiota tai kliinisesti merkittäviä elektrokardiogrammilöydöksiä;
• Ei kliinisesti merkittävää pleuraeffuusiota. 9. Pystyy määrittämään vaaditun laskimopääsyn näytteenottoa varten ilman vasta-aiheita valkosolujen keräämiselle.

Poissulkemiskriteerit:

• 1. Muut invasiiviset pahanlaatuiset kasvaimet kuin multippeli myelooma diagnosoitu tai niitä on hoidettu.

  2. Aiemmin saaneet kasvainten vastaisia ​​hoitoja, mukaan lukien kohdennettu hoito, epigeneettinen hoito, kokeellinen lääkehoito tai invasiiviset kokeelliset lääketieteelliset laitteet 14 päivän tai vähintään 5 puoliintumisajan (sen mukaan, kumpi on lyhyempi) sisällä ennen CAR-T-solujen keräämistä ja valmistamista. Sai myös monoklonaalista vasta-ainehoitoa uusiutuneen/refraktorisen multippelin myelooman vuoksi 21 päivän kuluessa, sai sytotoksista hoitoa 14 päivän sisällä, sai proteasomiestäjähoitoa 14 päivän sisällä, saanut immunomodulaattorihoitoa 7 päivän sisällä tai sädehoitoa 14 päivän sisällä (luuhun kohdistuvaa hoitoa lukuun ottamatta) luuydinvarat pellon peittävyyden ollessa ≤5 %).

  3. MRI:llä tai TT:llä varmistettu multippelin myelooman epäily keskushermostossa tai aivokalvoissa tai muiden aktiivisten keskushermoston sairauksien esiintyminen.

  4. Seulontakriteereitä ovat plasmasoluleukemia (standardin luokituksen mukaan plasmasolut >2,0 × 109/L), Waldenströmin makroglobulinemia, POEMS-oireyhtymä (polyneuropatia, organomegalia, endokrinopatia, monoklonaalinen proteiini ja ihomuutokset) tai sekundaarinen AL-amyloidoosi.

  5. Positiivinen hepatiitti B:n pinta-antigeenille (HBsAg) ja positiivinen HBV-DNA:lle; positiivinen hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineelle; positiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-aineelle; sytomegaloviruksen (CMV) DNA-testin tulos ≥500 kopiota/ml; positiivinen kuppatestissä.

  6. Positiivinen hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineelle; positiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-aineelle; sytomegaloviruksen (CMV) DNA-testin tulos ≥500 kopiota/ml; positiivinen kuppatestissä.

  7. Aiemmin vakavia allergioita, jotka määritellään asteen II tai sitä korkeammiksi reaktioksi, ja kliinisinä oireina ovat hengitysteiden tukos (nuha, yskä, hengityksen vinkuminen, hengitysvaikeudet), takykardia, hypotensio, rytmihäiriöt, maha-suolikanavan oireet (pahoinvointi, oksentelu), virtsan tai ulosteen pidätyskyvyttömyys , kurkunpään turvotus, bronkospasmi, syanoosi, sokki, hengitys- tai sydämenpysähdys tai tunnettu allergia jollekin tämän kokeen sisältämälle aktiiviselle ainesosalle, apuaineelle, hiirestä peräisin olevalle tuotteelle tai ksenogeeniselle proteiinille (mukaan lukien CleenRx-hoito).

  8. Vakavat sydänsairaudet, mukaan lukien mutta ei rajoittuen vakavat rytmihäiriöt, epästabiili angina pectoris, laaja sydäninfarkti, New York Heart Associationin luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai sepelvaltimon ohitusleikkausta (CABG), selittämätön historia pyörtyminen, joka ei liity vasovagaaliseen tai kuivumiseen, vaikea ei-iskeeminen kardiomyopatia tai hallitsematon verenpainetauti (määritelty verenpainetavoitteiden saavuttamatta jättämiseksi huolimatta siitä, että on käytetty ≥ 3 verenpainelääkettä, mukaan lukien diureetit, ≥ 1 kuukauden ajan tai tehokas verenpaineen hallinta, joka vaatii ≥ 4 verenpainelääkettä ).

  9. Epästabiilit systeemiset sairaudet, mukaan lukien vakavat maksa-, munuais- tai aineenvaihduntasairaudet, jotka vaativat lääkitystä.

  10. Akuutti/krooninen graft versus-host -tauti (GVHD) 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai potilaat, jotka tarvitsevat immunosuppressiivista hoitoa GVHD:n vuoksi.

  11. Hermoston aktiiviset autoimmuunisairaudet tai tulehdukselliset sairaudet (esim. Guillain-Barrén oireyhtymä (GBS), amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS)) ja kliinisesti merkittävät aktiiviset aivoverisuonitaudit (esim. aivoturvotus, posterior reversiibeli enkefalopatian oireyhtymä (PRES)).

  12. Kasvaimen hätätilanteet (esim. selkäytimen kompressio, suolitukos, leukostaasi, tuumorilyysioireyhtymä), jotka vaativat kiireellistä hoitoa seulonnan aikana tai ennen soluinfuusiota.

  13. Hallitsemattomat bakteeri-, sieni-, virus- tai muut infektiot, jotka vaativat antibioottihoitoa.

  14. Jolle on tehty suuri leikkaus (lukuun ottamatta diagnostista leikkausta ja biopsiaa) 4 viikon sisällä ennen CleenRx:ää tai suunniteltua suurta leikkausta tutkimuksen aikana, tai kirurgiset haavat paranivat epätäydellisesti ennen ilmoittautumista.

  15. Vastaanotetut (heikennetyt) elävät virusrokotteet 4 viikon sisällä ennen seulontaa. 16. Vakavien mielenterveyshäiriöiden esiintyminen. 17. Alkoholin tai päihteiden väärinkäyttöhistoria. 18. Raskaana olevat tai imettävät naiset ja naispuoliset koehenkilöt tai miespuoliset koehenkilöt, joiden kumppanit suunnittelevat raskautta 2 vuoden sisällä soluinfuusion jälkeen, ja koehenkilöt, jotka suunnittelevat raskautta 2 vuoden sisällä soluinfuusion jälkeen. Lisäksi tutkijan harkinnan ja/tai kliinisten kriteerien mukaan potilaat, joilla on vasta-aiheita tutkimustoimenpiteille tai muihin lääketieteellisiin tiloihin, jotka voivat altistaa heidät ei-hyväksyttäville riskeille.