Evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia del anti-GPRC5D-CD19-CAR-T en el mieloma múltiple en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• 1. El paciente o su tutor legal comprende y firma voluntariamente el formulario de consentimiento informado y se espera que complete los exámenes y tratamientos de seguimiento.

  2. Edad entre 18 y 75 años, independientemente del sexo. 3. Diagnosticado con mieloma múltiple según los criterios de diagnóstico del IMWG y la expresión de GPRC5D en la médula ósea es positiva (> 10%).

  4.Ha fracasado el tratamiento con al menos tres mecanismos diferentes de fármacos (incluida la quimioterapia, inhibidores del proteasoma, inmunomoduladores, etc.), o ha experimentado progresión o recaída de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores al último tratamiento.

  5. Hay lesiones mensurables según cualquiera de los siguientes criterios durante la selección: (1) Nivel de inmunoglobulina monoclonal (proteína M) sérica ≥1,0 ​​g/dl; (2) Nivel de proteína M en orina ≥200 mg/24 horas; (3) Diagnosticado con mieloma múltiple de cadenas ligeras sin lesiones mensurables en suero u orina: cadenas ligeras libres en suero ≥10 mg/dL y relación anormal de cadenas ligeras libres en suero κ/γ.

  6. El paciente se ha recuperado de las toxicidades asociadas con el tratamiento anterior, es decir, grado de toxicidad CTCAE <2 (a menos que la anomalía esté relacionada con el tumor o sea estable, sin un impacto significativo en la seguridad o eficacia según lo determine el investigador).

  7. Estado funcional ECOG de 0-2 y supervivencia esperada de más de 3 meses.

  8. Función adecuada de los órganos:

• Alanina transaminasa (ALT) ≤3 veces el límite superior normal (LSN);
• Aspartato transaminasa (AST) ≤3 veces el LSN;
• Bilirrubina total ≤1,5 ​​veces el LSN;
• Creatinina sérica ≤1,5 ​​veces el LSN o aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min;
• Saturación de oxígeno interior ≥92%;
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥45%, confirmada por ecocardiografía sin derrame pericárdico clínicamente significativo ni hallazgos de electrocardiograma clínicamente significativos;
• Sin derrame pleural clínicamente significativo. 9.Capaz de establecer el acceso venoso requerido para la recolección de muestras, sin contraindicaciones para la recolección de glóbulos blancos.

Criterio de exclusión:

• 1. Diagnosticado o tratado por tumores malignos invasivos distintos del mieloma múltiple.

  2. Recibió previamente tratamientos antitumorales que incluyen terapia dirigida, terapia epigenética, terapia con medicamentos experimentales o dispositivos médicos experimentales invasivos dentro de los 14 días o al menos 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la recolección y preparación de células CAR-T. Además, recibió terapia con anticuerpos monoclonales para mieloma múltiple en recaída/refractario dentro de los 21 días, recibió terapia citotóxica dentro de los 14 días, recibió terapia con inhibidores del proteasoma dentro de los 14 días, recibió terapia con agentes inmunomoduladores dentro de los 7 días o recibió radioterapia dentro de los 14 días (excepto para el tratamiento óseo). reservas de médula con cobertura de campo ≤5%).

  3. Sospecha de afectación de mieloma múltiple en el sistema nervioso central o meninges confirmada por resonancia magnética o tomografía computarizada, o presencia de otras enfermedades activas del sistema nervioso central.

  4. Los criterios de detección incluyen leucemia de células plasmáticas (según la clasificación estándar, células plasmáticas >2,0 × 109/l), macroglobulinemia de Waldenstrom, síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y cambios en la piel) o amiloidosis AL secundaria.

  5. Positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y positivo para el ADN del VHB; positivo para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC); positivo para anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); resultado de la prueba de ADN del citomegalovirus (CMV) ≥500 copias/ml; positivo a la prueba de sífilis.

  6. Positivo para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC); positivo para anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); resultado de la prueba de ADN del citomegalovirus (CMV) ≥500 copias/ml; positivo a la prueba de sífilis.

  7. Historial de alergias graves definidas como reacciones de grado II o superior, con manifestaciones clínicas que incluyen obstrucción de las vías respiratorias (secreción nasal, tos, sibilancias, dificultad para respirar), taquicardia, hipotensión, arritmia, síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos), incontinencia urinaria o fecal , edema laríngeo, broncoespasmo, cianosis, shock, paro respiratorio o cardíaco, o alergia conocida a cualquier ingrediente activo, excipiente, producto derivado de murino o proteína xenogénica contenida en este ensayo (incluido el régimen CleenRx).

  8. Enfermedades cardíacas graves que incluyen, entre otras, arritmias graves, angina de pecho inestable, infarto de miocardio extenso, insuficiencia cardíaca de Clase III o IV de la New York Heart Association, infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la detección o injerto de derivación de arteria coronaria (CABG), antecedentes inexplicables. de síncope no relacionado con vasovagal o deshidratación, miocardiopatía no isquémica grave o hipertensión no controlada (definida como la imposibilidad de alcanzar los objetivos de presión arterial a pesar de usar ≥3 fármacos antihipertensivos, incluidos diuréticos, durante ≥1 mes o un control eficaz de la presión arterial que requiera ≥4 fármacos antihipertensivos ).

  9. Enfermedades sistémicas inestables, incluidas, entre otras, enfermedades hepáticas, renales o metabólicas graves que requieren medicación.

  10.Enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda/crónica dentro de los 6 meses anteriores a la detección o pacientes que requieran terapia inmunosupresora para la EICH.

  11. Enfermedades autoinmunes o inflamatorias activas del sistema nervioso (p. ej., síndrome de Guillain-Barré (GBS), esclerosis lateral amiotrófica (ELA)) y enfermedades cerebrovasculares activas clínicamente significativas (p. ej., edema cerebral, síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)).

  12. Presencia de emergencias tumorales (p. ej., compresión de la médula espinal, obstrucción intestinal, leucostasis, síndrome de lisis tumoral) que requieran tratamiento urgente durante la detección o antes de la infusión de células.

  13. Infecciones bacterianas, fúngicas, virales u otras infecciones no controladas que requieran tratamiento con antibióticos.

  14. Se sometió a una cirugía mayor (excluyendo cirugía de diagnóstico y biopsias) dentro de las 4 semanas anteriores a CleenRx o cirugía mayor planificada durante el estudio, o curación incompleta de las heridas quirúrgicas antes de la inscripción.

  15.Recibió vacunas de virus vivos (atenuados) dentro de las 4 semanas anteriores a la selección. dieciséis. Presencia de trastornos mentales graves. 17. Historial de abuso de alcohol o sustancias. 18. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, y sujetos femeninos o masculinos con parejas que planean embarazo dentro de los 2 años posteriores a la infusión de células, y sujetos que planean quedar embarazadas dentro de los 2 años posteriores a la infusión de células. Además, según el criterio del investigador y/o criterio clínico, pacientes con contraindicaciones para cualquier procedimiento del estudio u otras condiciones médicas que puedan exponerlos a riesgos inaceptables.