Studie porovnávající farmakokinetiku, bezpečnost a účinnost RPH-075 a Keytrudy® u pacientů s maligními novotvary

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně podepsaný a datovaný formulář informovaného souhlasu (ICF) pacienta.
2. Histologicky ověřený (jsou doloženy výsledky relevantních studií, při absenci výsledků předchozích studií bude ověření provedeno v centrální laboratoři) kožní melanom (do studie nejsou zahrnuti pacienti s uveálním melanomem nebo melanomem sliznic); skvamózní nemalobuněčný karcinom plic s úrovní exprese ligandu programované smrti 1 (PD-L1) ≥ 1 % nádorových buněk; spinocelulární karcinom hlavy a krku s hladinou exprese PD-L1 Tumor Proportion Score (TPS) ≥ 50 %.

3. Následující populace pacientů:

   • s kožním melanomem:

     • nově diagnostikované, dříve neléčené, neresekabilní (stadium III) nebo metastatické (stadium IV) (lék bude použit jako terapie 1. linie);
     • neresekovatelné nebo metastatické, s progresí během nebo po systémové protinádorové léčbě 1. linie (lék bude použit jako terapie 2. linie);
     • s progresí po dříve provedené neoadjuvantní /adjuvantní terapii za předpokladu, že terapie byla ukončena v čase přesahujícím 5 poločasů užívaného léku, před randomizací (lék bude použit jako 1-liniová terapie);

   • se skvamózním nemalobuněčným karcinomem plic:

     • nově identifikované neresekabilní (stadium III) nebo metastatické (stadium IV) s hladinou exprese PD-L1 ≥ 1 %, s intolerancí chemoterapie 1. linie (lék bude použit jako terapie 1. linie);
     • neresekabilní (stadium III) nebo metastatické (stadium IV) s hladinou exprese PD-L1 ≥ 1 %, s progresí na pozadí protinádorové léčby 1. linie (lék bude použit jako terapie 2. linie);
   • spinocelulární karcinom hlavy a krku: • neresekovatelný (stadium III) nebo metastatický (stadium IV) s hladinou exprese PD-L1 TPS ≥ 50 % s progresí během nebo po chemoterapii 1. linie obsahující platinu (lék bude použit jako terapie 2. linie).
4. The Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skóre 0-2.
5. Přítomnost měřitelných kontrolních nádorových ložisek (alespoň 1 ohnisko) podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1, potvrzená závěrem zaslepeného nezávislého výboru pro hodnocení centrální odpovědi.
6. Absence nebo vymizení toxických účinků předchozí terapie nebo negativních důsledků chirurgických operací do ≤ 2 stupně podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, s výjimkou chronických / ireverzibilních nežádoucích účinků, které neovlivňují bezpečnostní parametry studovaná terapie (například alopecie).
7. Očekávaná délka života je minimálně 12 týdnů od data randomizace (podle hodnocení Researcher).
8. Tělesná hmotnost: 50 až 100 kg.
9. Souhlas účastnic schopných porodu, definovaný jako všechny ženy s fyziologickou schopností otěhotnět (s výjimkou žen s definitivním zastavením menstruace, které by mělo být stanoveno zpětně po 12 měsících přirozené amenorey, tj. amenorey s odpovídajícím klinickým stavem) například vhodný věk), používat vysoce účinné metody antikoncepce, počínaje okamžikem podpisu formuláře informovaného souhlasu a po celou dobu studie (minimálně 28 dní po poslední infuzi pembrolizumabu), jakož i přítomnost negativní výsledek těhotenského testu (test chorionického gonadotropinu). Souhlas sexuálně aktivních mužských účastníků klinické studie s používáním vysoce účinných metod antikoncepce, počínaje okamžikem podpisu formuláře informovaného souhlasu a po celou dobu studie (nejméně 28 dní po poslední infuzi pembrolizumabu).

Kritéria vyloučení:

1. Závažná doprovodná onemocnění s život ohrožujícími, akutně se rozvíjejícími komplikacemi základního onemocnění (včetně masivního pleurálního, perikardiálního nebo peritoneálního výpotku vyžadujícího aspiraci, vyžadujícího intervenci, plicní lymfangitidy).
2. Metastázy v centrálním nervovém systému, progredující nebo doprovázené klinickými příznaky (např. edém mozku, komprese míchy) nebo vyžadující použití glukokortikosteroidů (GCS) a/nebo antikonvulziv v dávkách specifikovaných v kritériu č. 6; Do studie mohou být zařazeni pacienti s mozkovými metastázami, pokud dostanou adekvátní terapii (operaci nebo radioterapii) a jsou stabilizováni zobrazovacími studiemi alespoň 4 týdny před očekávaným datem randomizace do studie.

3. Doprovodná onemocnění, která v době screeningového vyšetření pokračují a která u pacienta zvyšují riziko rozvoje nežádoucích účinků během užívání studijní terapie:

   • stabilní námahová angina pectoris funkční třídy III-IV, nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu v anamnéze utrpěné méně než 1 měsíc před očekávaným datem randomizace do studie;
   • klinicky významné poruchy rytmu (pacienti s asymptomatickou fibrilací síní mohou být zařazeni do studie za předpokladu kontroly komorového rytmu);
   • chronické srdeční selhání třídy III-IV podle klasifikace New York Heart Association (NYHA);
   • nekontrolovaná arteriální hypertenze (systolický krevní tlak nad 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak nad 90 mmHg během antihypertenzní léčby);
   • těžké respirační selhání;
   • jakékoli jiné doprovodné onemocnění nebo stav, který podle názoru zkoušejícího významně zvyšuje riziko rozvoje nežádoucí příhody (AE) během studie.
4. Systémová autoimunitní onemocnění v aktivní fázi (včetně, ale bez omezení na: systémový lupus erythematodes (SLE), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida (UC), systémová sklerodermie, zánětlivá myopatie, smíšené formy onemocnění pojivové tkáně, syndrom překrytí atd.) , vyžadující systémovou léčbu po dobu 2 let před očekávaným datem randomizace do studie.
5. Endokrinní poruchy, které nelze kompenzovat pravidelnou hormonální substituční terapií nebo jinou standardní terapií konstantní dávkou po dobu 28 dnů před očekávaným datem randomizace do studie.
6. Potřeba terapie GCS a jakýmikoli jinými léky, které mají imunosupresivní účinek (v dávce ekvivalentní dennímu užívání prednisolonu v dávce >10 mg); použití inhalačních/topických léků GCS je povoleno; pacienti, kteří dostávají léčbu inhibitorem Janus kinázy (JAK) pro infekci koronavirem, mohou být zařazeni do studie za předpokladu, že léčba inhibitorem JAK byla dokončena po dobu alespoň 1,5 měsíce. Před randomizací mohou být do studie zařazeni pacienti léčení léky proti IL-6 za předpokladu, že před očekávaným datem randomizace do studie uplynulo alespoň 5 poločasů rozpadu léku proti interleukinu 6 (IL-6). .

7. Hematologické poruchy:

   • neutrofily < 1,5 x 10^9 /l,
   • krevní destičky < 100 x 10^9 /l,
   • hemoglobin < 90 g/l.

8. Renální dysfunkce:

   • kreatinin > 1,5 × Horní hranice normálu (ULN) nebo rychlost glomerulární filtrace < 45 ml/min.

9. Zhoršená funkce jater:

   • bilirubin ≥ 1,5 × ULN (s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, u nichž by hodnoty celkového bilirubinu neměly překročit 50 mmol/l),
   • Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) ≥ 2,5 × ULN (5 × ULN u pacientů s jaterními metastázami),
   • Alkalická fosfatáza ≥ 5 × ULN
10. Provádění chirurgické léčby méně než 28 dnů, radiační terapie méně než 14 dnů před očekávaným datem randomizace do studie.
11. Uveální melanom nebo melanom sliznic.
12. Možnost radikálního odstranění všech metastatických ložisek.
13. Provádění 2 nebo více linií systémové protinádorové terapie základního onemocnění. (Předchozí terapie cílenými léky (Serin/threonin-proteinkináza B-raf (BRAF)/Mitogenem aktivované proteinkinázy (MEK) inhibitory, c-KIT (CD117) inhibitory) je povolena jako terapie 1. linie)
14. Předchozí léčba pembrolizumabem a dalšími léky proti programované buněčné smrti 1 (PD-1)/PD-L1/programované buněčné smrti 1 Ligandem 2 (PD-L2).
15. Přítomnost jiné onkologické patologie, která progreduje nebo vyžaduje protinádorovou léčbu (včetně hormonální) do 5 let před podepsáním ICF, s výjimkou radikálně odstraněného karcinomu děložního hrdla in situ, radikálně odstraněného karcinomu prsu in situ nebo radikálně odstraněných bazálních buněk/skvamózních buněk karcinomu kůže.
16. Stavy, které omezují schopnost pacienta vyhovět požadavkům protokolu (demence, neurologické nebo psychiatrické poruchy, drogová a alkoholová závislost atd.).
17. Souběžná účast v jiných intervenčních klinických studiích, účast v jiných klinických studiích méně než 30 dnů před podpisem ICF (za předpokladu, že pacient podstoupil alespoň jednu experimentální terapii), jakož i předchozí účast v této klinické studii (za předpokladu, že pacient dostali alespoň jedno podání léku RPH-075).
18. Akutní infekční onemocnění nebo aktivace chronických infekčních onemocnění méně než 28 dní před očekávaným datem randomizace do studie.
19. Aktivní hepatitida B, hepatitida C, infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
20. Terapie živými vakcínami během období 30 dnů před očekávaným datem randomizace do studie. U pacientů, kteří dostávají léčbu schválenými vakcínami proti koronaviru 2 souvisejícímu s těžkým akutním respiračním syndromem (SARS-CoV2), je třeba dodržovat pokyny k použití a/nebo místní požadavky. Použití vakcíny Sputnik V je přijatelné za předpokladu, že od okamžiku podání druhé složky vakcíny do prvního podání studovaného léku uplynulo alespoň 7 dní).
21. Intersticiální plicní onemocnění (neinfekční povahy) v anamnéze/pneumonitida vyžadující použití steroidní terapie, současná pneumonitida/intersticiální plicní choroba (ILD).
22. Nemožnost intravenózního podání studovaného léku.
23. Nemožnost intravenózního kontrastu.
24. Hypersenzitivita (stupeň 3 nebo vyšší) na kteroukoli složku léku RPH-075/Keytruda®.
25. Anamnéza přecitlivělosti na léky obsahující monoklonální protilátky.
26. Těhotenství nebo kojení.
27. Přítomnost jakýchkoli jiných významných doprovodných onemocnění nebo stavů, které by mohly podle rozumného názoru lékaře studie nepříznivě ovlivnit účast pacienta a jeho pohodu ve studii a/nebo zkreslit hodnocení výsledků studie.