Pembrolizumab s nebo bez Anetumab Ravtansin při léčbě pacientů s mezotelin-pozitivním mezoteliomem pleury

Kritéria pro zařazení:

• PŘEDEM REGISTRACE
• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený maligní mezoteliom pleury

• Pacient je ochoten předložit vzorek tkáně k testování na expresi mezotelinu

  • Poznámka: Vzorek tkáně pro stanovení mezotelinu mohl být odebrán před, během nebo po podání chemoterapie v první linii; pacienti po chemoterapii nebudou muset předkládat další vzorek tkáně
• Pacienti musí podstoupit chemoterapii na bázi platiny
• REGISTRACE
• Pouze pro fázi 2:

• Pacient má měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1 pro jiné než pleurální onemocnění nebo modifikovaný RECIST 1.1 (mRECIST) pro onemocnění pleury

  • Poznámka: U onemocnění pohrudnice je toto definováno jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit kolmo k hrudní stěně nebo mediastinu, která je >= 10 mm (>= 1 cm); pro extra pleurální onemocnění je měřitelné onemocnění definováno jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená pro neuzlinové léze a krátká osa pro léze uzlin) jako >= 10 mm (>= 1 cm) u neuzlových lézí a >= 15 mm (>= 1,5 cm) u uzlových lézí se spirální počítačovou tomografií (CT), zobrazováním magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvnými měřítky při klinickém vyšetření podle RECIST 1.1
• Tkáň předložená k testování při předběžné registraci vykazuje střední nebo silnější expresi mezotelinu ve >= 30 % nádorových buněk
• Pro fázi 1 a 2:
• Pacienti musí podstoupit léčbu na bázi platiny s bevacizumabem nebo bez něj
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky >= 70 %)
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
• Kreatinin v normálních institucionálních limitech NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) =< 1,5 x ULN A parciální tromboplastinový čas (PTT) nebo aktivovaný PTT (aPTT) =< 1,5 x ULN, pokud pacient není na stabilní dávce antikoagulační léčby, v takovém případě pacientům bude umožněno zúčastnit se, pokud nebudou mít žádné známky krvácení nebo srážení krve a výsledky INR/PT a PTT/aPTT jsou kompatibilní s přijatelným poměrem rizika a přínosu podle uvážení zkoušejícího

• Těhotenský test s negativním sérem pro ženy ve fertilním věku

  • Poznámka: Ženy jsou považovány za ženy, které nemohou otěhotnět, pokud platí některá z následujících podmínek:
  • Postmenopauza (definovaná jako minimálně 12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny; u žen < 45 let věku může být vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu [FSH] v postmenopauzálním rozmezí použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které neužívají hormonální antikoncepce nebo hormonální substituční léčba, při absenci 12měsíční amenorey je jednorázové měření FSH nedostatečné);
  • podstoupili hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo bilaterální tubární ligaci/okluzi alespoň 6 týdnů před screeningem;
  • Má vrozený nebo získaný stav, který brání otěhotnění

• Pacient souhlasí s tím, že před vstupem do studie, během účasti ve studii a po dobu nejméně šesti měsíců po podání poslední dávky studijní léčby bude používat jednu z následujících přijatelných metod antikoncepce:

  • Přijatelné metody antikoncepce jsou:

    • Jediná metoda (přijatelná je jedna z následujících):

      • Abstinence, pokud je trvale používána jako preferovaný a obvyklý životní styl pacienta a pokud je to považováno za přijatelné místními regulačními agenturami a Institutional Review Boards (IRB)
      • Nitroděložní tělísko (IUD)
      • Vasektomie mužského partnera pacientky
      • Antikoncepční tyčinka implantovaná do kůže

    • Kombinační metoda (vyžaduje použití 2 z následujících):

      • Membrána se spermicidem (nelze použít ve spojení s cervikální čepičkou/spermicidem)
      • Cervikální čepice se spermicidem (pouze nulipary)
      • Antikoncepční houba (pouze nullipary)
      • Mužský kondom nebo ženský kondom (nelze použít společně)
      • Hormonální antikoncepce: perorální antikoncepční pilulka (estrogenová/progestinová pilulka nebo pilulka obsahující pouze progestin), antikoncepční kožní náplast, vaginální antikoncepční kroužek nebo subkutánní antikoncepční injekce
• Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a ochota podepsat jej, pokud pacient nemá sníženou rozhodovací schopnost, v takovém případě může být pacient způsobilý, pokud má k dispozici zákonného oprávněného zástupce nebo opatrovníka

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dostali jakoukoli terapii monoklonálními protilátkami během 4 týdnů před vstupem do studie

• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají zbytkovou toxicitu > stupeň 1)

  • Poznámka: Pacienti s neuropatií =< 2. stupně nebo =< alopecií 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se do studie kvalifikovat
  • Poznámka: Pokud pacienti podstoupili velkou operaci, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky

• Pacienti se známými mozkovými metastázami s progresivní neurologickou dysfunkcí, požadavkem na steroidy a nedostatečným zlepšením zobrazení hlavy získaných před souhlasem s touto klinickou studií by měli být vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a protože by zklamali hodnocení neurologických a jiných nežádoucích účinků

  • Poznámka: Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazováním pomocí identické zobrazovací modality pro každé hodnocení, buď magnetickou rezonancí [MRI] nebo počítačovou tomografií [CT], po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou
  • Poznámka: Pacienti s karcinomatózní meningitidou by také měli být vyloučeni
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako anetumab ravtansin nebo pembrolizumab
• Pacienti užívající jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, včetně rostlinných přípravků obsahujících induktory CYP3A4 (např. třezalka tečkovaná), grapefruit a grapefruitový džus (inhibitor CYP3A4), během 2 týdnů před zahájením studijní léčby

• Pacientům je zakázáno dostávat následující terapie během screeningových a léčebných fází (včetně přeléčení pro relaps po kompletní odpovědi) této studie:

  • Antineoplastická systémová chemoterapie nebo biologická léčba
  • Imunoterapie není v tomto protokolu specifikována
  • Chemoterapie není v tomto protokolu specifikována
  • Vyšetřovací látky jiné než anetumab, ravtansin a pembrolizumab
  • Radiační terapie (Poznámka: Ve výjimečných případech lze po konzultaci s Cancer Therapy Evaluation Programm (CTEP) zvážit radioterapii symptomatické solitární léze nebo mozku; pacient musí mít jasně měřitelné onemocnění mimo ozařované pole; podání paliativní radiační terapie bude považována za klinickou progresi pro účely stanovení přežití bez progrese [PFS])
  • živé vakcíny během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby a během účasti ve studii; příklady živých vakcín zahrnují, aniž by byl výčet omezující, následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice, žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Chalmette-Guerin (BCG) a vakcína proti tyfu (orální); vakcíny proti sezónní chřipce pro injekční podání jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny
  • Systémové glukokortikoidy pro jakýkoli jiný účel, než je modulace příznaků z události suspektní imunologické etiologie; použití fyziologických dávek kortikosteroidů může být schváleno po konzultaci s hlavním řešitelem studie (PI) a CTEP
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie

• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.

  • Poznámka: Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože anetumab ravtansin a pembrolizumab jsou látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky anetumab ravtansinem a pembrolizumabem, mělo by být kojení přerušeno, pokud je matka léčena anetumab ravtansinem nebo pembrolizumabem

• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), kteří nesplňují všechny následující podmínky a/nebo užívají léky proti HIV považované za silné inhibitory nebo induktory CYP3A4:

  • Nedetekovatelná virová nálož HIV standardním klinickým testem do 6 měsíců od registrace
  • Ochota dodržovat antiretrovirovou terapii, která má minimální překrývající se toxicitu nebo farmakokinetické interakce s protokolární terapií
  • Žádné jiné příhody definující syndrom získané imunodeficience (AIDS) za posledních 12 měsíců
  • Téměř normální délka života, nebýt přítomnosti rakoviny

• Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako HCV ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní]

  • Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem
• Pacienti, o kterých je známo, že mají v anamnéze nebo nález rohovkové epiteliopatie před studií, jsou vyloučeni, protože anetumab ravtansin může zhoršit tento stav a snížit vidění
• Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu; mezi výjimky patří bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií, nebo in situ rakovina děložního čípku
• Příjem transfuze krevních produktů (včetně krevních destiček nebo červených krvinek) nebo podávání faktorů stimulujících kolonie (včetně faktoru stimulujícího kolonie granulocytů [G-CSF], faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů [GM-CSF] nebo rekombinantního erytropoetinu) v rámci 4 týdny před studijní léčbou
• Pacient s aktivní intersticiální plicní nemocí (ILD)/pneumonitida nebo s ILD/pneumonitidou v anamnéze vyžadující léčbu steroidy
• Pacient byl dříve léčen inhibitorem PD-1, PD-L1 nebo PD-L2