Estudio que compara la farmacocinética, la seguridad y la eficacia de RPH-075 y Keytruda® en pacientes con neoplasias malignas

Criterios de inclusión:

1. Un formulario de Consentimiento Informado (CIF) del paciente firmado y fechado voluntariamente.
2. Histológicamente verificado (hay resultados documentados de estudios relevantes, en ausencia de resultados de estudios previos, la verificación se realizará en el laboratorio central) melanoma de piel (los pacientes con melanoma uveal o melanoma de las membranas mucosas no están incluidos en el estudio); cáncer de pulmón escamoso de células no pequeñas con nivel de expresión del ligando de muerte programada 1 (PD-L1) ≥ 1% de las células tumorales; Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello con nivel de expresión de puntuación de proporción tumoral (TPS) PD-L1 ≥ 50%.

3. Las siguientes poblaciones de pacientes:

   • con melanoma de piel:

     • recién diagnosticado, no tratado previamente, irresecable (estadio III) o metastásico (estadio IV) (el medicamento se utilizará como terapia de primera línea);
     • irresecable o metastásico, con progresión durante o después de la terapia antitumoral sistémica de 1ª línea (el medicamento se utilizará como terapia de 2ª línea);
     • con progresión después de una terapia neoadyuvante/adyuvante realizada previamente, siempre que la terapia se haya completado en un tiempo superior a 5 vidas medias del fármaco utilizado, antes de la aleatorización (el fármaco se utilizará como terapia de 1 línea);

   • con cáncer de pulmón escamoso de células no pequeñas:

     • irresecable (estadio III) o metastásico (estadio IV) recientemente identificado con nivel de expresión de PD-L1 ≥ 1%, con intolerancia a la quimioterapia de primera línea (el medicamento se utilizará como terapia de primera línea);
     • irresecable (estadio III) o metastásico (estadio IV) con un nivel de expresión de PD-L1 ≥ 1 %, con progresión en el contexto de una terapia antitumoral de primera línea (el medicamento se utilizará como terapia de segunda línea);
   • Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello: • irresecable (estadio III) o metastásico (estadio IV) con nivel de expresión de PD-L1 TPS ≥ 50 % con progresión durante o después de la quimioterapia de primera línea que contiene platino (el medicamento se utilizará como terapia de 2ª línea).
4. El Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) obtuvo una puntuación de 0-2.
5. La presencia de focos tumorales de control medibles (al menos 1 foco), según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1, confirmado por la conclusión del Comité de Evaluación de Respuesta Central Independiente Cegado.
6. Ausencia o resolución de efectos tóxicos de terapia previa o consecuencias negativas de operaciones quirúrgicas hasta ≤ 2 grado según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) 5.0, con excepción de eventos adversos crónicos/irreversible que no afecten los parámetros de seguridad de la terapia estudiada (por ejemplo, alopecia).
7. La esperanza de vida es de al menos 12 semanas a partir de la fecha de aleatorización (según la evaluación del investigador).
8. Peso corporal: 50 a 100 kg.
9. Consentimiento de las mujeres participantes capaces de dar a luz, definidas como todas las mujeres con capacidad fisiológica para concebir (con excepción de las mujeres con el cese definitivo de la menstruación, que debe determinarse retrospectivamente después de 12 meses de amenorrea natural, es decir, amenorrea con un estado clínico adecuado). , por ejemplo, una edad adecuada), a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces, desde el momento de la firma del formulario de consentimiento informado y durante todo el estudio (durante al menos 28 días después de la última infusión de pembrolizumab), así como la presencia de un resultado negativo de la prueba de embarazo (prueba de gonadotropina coriónica). Consentimiento de los participantes masculinos sexualmente activos en un ensayo clínico para utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos, desde el momento de la firma del formulario de consentimiento informado y durante todo el estudio (durante al menos 28 días después de la última infusión de pembrolizumab).

Criterio de exclusión:

1. Enfermedades concomitantes graves, con complicaciones de la enfermedad subyacente que ponen en peligro la vida y que se desarrollan de forma aguda (incluido derrame pleural, pericárdico o peritoneal masivo que requiere aspiración, que requiere intervención, linfangitis pulmonar).
2. Metástasis en el sistema nervioso central, progresivas o acompañadas de síntomas clínicos (por ejemplo, edema cerebral, compresión de la médula espinal) o que requieran el uso de glucocorticosteroides (GCS) y/o anticonvulsivos en las dosis especificadas en el criterio nº 6; Los pacientes con metástasis cerebrales pueden incluirse en el estudio si reciben la terapia adecuada (cirugía o radioterapia) y se estabilizan mediante estudios de imágenes durante al menos 4 semanas antes de la fecha prevista de aleatorización en el estudio.

3. Enfermedades concomitantes que están en curso en el momento del examen de detección y que aumentan el riesgo del paciente de desarrollar eventos adversos durante el uso de la terapia del estudio:

   • angina de esfuerzo estable de clase funcional III-IV, angina inestable o antecedentes de infarto de miocardio sufrido menos de 1 mes antes de la fecha prevista de aleatorización en el estudio;
   • alteraciones del ritmo clínicamente significativas (los pacientes con fibrilación auricular asintomática pueden incluirse en el estudio siempre que se controle el ritmo ventricular);
   • insuficiencia cardíaca crónica de clases III-IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA);
   • hipertensión arterial no controlada (presión arterial sistólica superior a 150 mmHg o presión arterial diastólica superior a 90 mmHg durante la terapia antihipertensiva);
   • insuficiencia respiratoria grave;
   • cualquier otra enfermedad o condición concomitante que aumente significativamente el riesgo de desarrollar eventos adversos (EA) durante el estudio, a juicio del Investigador.
4. Enfermedades autoinmunes sistémicas en la fase activa (incluidas, entre otras: lupus eritematoso sistémico (LES), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa (CU), esclerodermia sistémica, miopatía inflamatoria, formas mixtas de enfermedades del tejido conectivo, síndrome de superposición, etc.) , requiriendo terapia sistémica durante 2 años antes de la fecha prevista de aleatorización en el estudio.
5. Trastornos endocrinos que no pueden compensarse con una terapia de reemplazo hormonal regular u otra terapia estándar en una dosis constante durante 28 días antes de la fecha prevista de aleatorización en el estudio.
6. La necesidad de terapia con GCS y cualquier otro medicamento que tenga un efecto inmunosupresor (en una dosis equivalente al uso diario de prednisolona en una dosis de >10 mg); se permite el uso de medicamentos inhalados/tópicos GCS; Los pacientes que reciben terapia con inhibidores de Janus quinasa (JAK) para la infección por coronavirus pueden incluirse en el estudio siempre que la terapia con inhibidores de JAK se haya completado durante al menos 1,5 meses. Antes de la aleatorización, los pacientes tratados con medicamentos anti-IL-6 pueden incluirse en el estudio, siempre que hayan transcurrido al menos 5 vidas medias del medicamento anti-Interleucina 6 (IL-6) antes de la fecha prevista de aleatorización en el estudio. .

7. Trastornos hematológicos:

   • neutrófilos < 1,5 x 10^9 /l,
   • plaquetas < 100 x 10^9 /L,
   • hemoglobina < 90 g/L.

8. Disfuncion renal:

   • creatinina > 1,5 × límite superior normal (LSN) o tasa de filtración glomerular < 45 ml/min.

9. Función hepática deteriorada:

   • bilirrubina ≥ 1,5 × LSN (excepto en pacientes con síndrome de Gilbert, cuyos valores de bilirrubina total no deben exceder los 50 mmol/l),
   • Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≥ 2,5 × LSN (5 × LSN para pacientes con metástasis hepáticas),
   • Fosfatasa alcalina ≥ 5 × LSN
10. Realizar tratamiento quirúrgico menos de 28 días, radioterapia menos de 14 días antes de la fecha prevista de aleatorización en el estudio.
11. Melanoma uveal o melanoma de las mucosas.
12. Posibilidad de eliminación radical de todos los focos metastásicos.
13. Realización de 2 o más líneas de terapia antitumoral sistémica para la enfermedad subyacente. (Se permite la terapia previa con medicamentos dirigidos (inhibidores de serina/treonina-proteína quinasa B-raf (BRAF)/proteína quinasa activada por mitógenos (MEK), inhibidores de c-KIT (CD117) como terapia de primera línea)
14. Terapia previa con pembrolizumab y otros fármacos anti-muerte celular programada 1 (PD-1)/PD-L1/ligando 2 de muerte celular programada 1 (PD-L2).
15. La presencia de otra patología oncológica que esté progresando o que requiera terapia antitumoral (incluida la hormonal) dentro de los 5 años anteriores a la firma del ICF, con la excepción del carcinoma de cuello uterino in situ extirpado radicalmente, el cáncer de mama in situ extirpado radicalmente o células basales/células escamosas extirpadas radicalmente. Carcinoma de la piel.
16. Condiciones que limitan la capacidad del paciente para cumplir con los requisitos del protocolo (demencia, trastornos neurológicos o psiquiátricos, adicción a drogas y alcohol, etc.).
17. Participación concurrente en otros ensayos clínicos intervencionistas, participación en otros ensayos clínicos menos de 30 días antes de la firma del ICF (siempre que el paciente haya recibido al menos una administración de terapia experimental), así como participación previa en este ensayo clínico (siempre que el paciente haya recibido recibió al menos una administración del medicamento RPH-075).
18. Enfermedades infecciosas agudas o activación de enfermedades infecciosas crónicas menos de 28 días antes de la fecha prevista de aleatorización en el estudio.
19. Hepatitis B activa, hepatitis C, infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
20. Terapia con vacunas vivas durante el período de 30 días antes de la fecha prevista de aleatorización en el estudio. Para los pacientes que reciben terapia con vacunas aprobadas contra el coronavirus 2 (SARS-CoV2) relacionadas con el síndrome respiratorio agudo grave, se deben seguir las instrucciones de uso y/o los requisitos locales. El uso de la vacuna Sputnik V es aceptable, siempre que hayan transcurrido al menos 7 días desde el momento de la administración del segundo componente de la vacuna hasta la primera administración del fármaco del estudio).
21. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (naturaleza no infecciosa)/neumonitis que requiera el uso de terapia con esteroides, neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (EPI) actual.
22. Imposibilidad de administración intravenosa del fármaco del estudio.
23. Imposibilidad de contraste intravenoso.
24. Hipersensibilidad (grado 3 o más) a cualquiera de los componentes del medicamento RPH-075/Keytruda®.
25. Historia de hipersensibilidad a los fármacos de anticuerpos monoclonales.
26. Embarazo o lactancia.
27. La presencia de cualquier otra enfermedad o condición concomitante significativa que podría, en la opinión razonable del médico del estudio, afectar negativamente la participación y el bienestar del paciente en el estudio y/o distorsionar la evaluación de los resultados del estudio.