Testování bezpečnosti a účinnosti kombinace protilátky pembrolizumab a entinostatu u pacientů s myelodysplastickým syndromem, kteří nereagují na hypometylační látky

Kritéria pro zařazení:

• Patologicky potvrzená diagnóza myelodysplastického syndromu (MDS) (bez ohledu na počáteční kategorii rizika Mezinárodního prognostického skórovacího systému [IPSS]) nebo oligoblastická akutní myeloidní leukémie (AML) s 21–30 % blastů kostní dřeně (BM), u kterých DNMTi selhala; pacienti, u kterých se vyvinula AML po terapii DNMTi, mohou být zařazeni, pokud zahájili terapii DNMTi, když byli ve fázi MDS nebo oligoblastické AML (20-30 % BM blastů) a vedoucí studie souhlasí; selhání DNMTis je definováno jako: selhání dosažení úplné odpovědi (CR), částečné odpovědi (PR) nebo hematologického zlepšení (HI) po alespoň 4 cyklech DNMTi nebo progrese po takové léčbě
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Vypočtená clearance kreatininu modifikací diety při onemocnění ledvin (MDRD) (CrCl) >= 60 ml/min/1,73 metr čtvereční
• Celkový bilirubin = < 2,0 mg/dl, pokud není způsoben Gilbertovým syndromem, hemolýzou nebo neúčinnou hematopoézou
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x horní hranice normy (ULN)
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin před zahájením prvního cyklu léčby
• Pacienti nesmí mít žádné klinické známky centrálního nervového systému (CNS) nebo plicní leukostázy, diseminované intravaskulární koagulace nebo leukémie CNS
• Pacienti nesmí mít žádné vážné nebo nekontrolované zdravotní stavy
• Účinky entinostatu a MK-3475 (pembrolizumab) na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži, kteří jsou sexuálně aktivní se ženami ve fertilním věku, souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži, kteří jsou sexuálně aktivní se ženami ve fertilním věku, léčeni nebo zařazeni do tohoto protokolu, musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu trvání účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání entinostatu a MK3475 (pembrolizumab)
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Pacienti, u kterých došlo k relapsu 6 měsíců po transplantaci kostní dřeně a nemají žádné známky aktivní reakce štěpu proti hostiteli a jsou bez systémové imunosupresivní medikace po dobu nejméně 2 měsíců a podstoupili léčbu hypometylačními látkami (HMA) před nebo po transplantaci a splňují další kritéria způsobilosti progrese po alespoň 4 měsících léčby DNMTi, jsou způsobilí k zařazení do této klinické studie

• Pacienti, kteří jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), se mohou zúčastnit, pokud splňují následující požadavky na způsobilost:

  • Musí být na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou zátěží do 6 měsíců, jsou způsobilí pro tuto studii
  • Musí mít počet CD4 vyšší než 250 buněk/mcL
  • Nesmí dostávat profylaktickou léčbu oportunní infekce

Kritéria vyloučení:

• Všichni pacienti způsobilí pro alogenní transplantaci kmenových buněk (allo-SCT) a ochotní podstoupit allo-SCT, jak bylo stanoveno v době screeningu pro zkoušku; pacienti, kteří nejsou způsobilí nebo nemají zájem podstoupit allo-SCT, budou způsobilí ke studii
• Jakýkoli vážný zdravotní stav, nekontrolované interkurentní onemocnění (např. aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání [CHF], nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, laboratorní abnormality nebo psychiatrické onemocnění a/nebo biopsychosociální stavy, které mohou omezovat compliance
• Pacienti se známými aktivními rakovinami, kteří jsou v době screeningu na léčbě těchto rakovin
• Pacienti se známým pozitivním testem na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV), což naznačuje akutní nebo chronickou infekci, mohou být zařazeni, pokud je virová zátěž pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) nedetekovatelná s/bez aktivní léčba
• Těhotné nebo kojící ženy (kojící ženy musí souhlasit s tím, že nebudou kojit během užívání studovaných léků)
• Použití jakéhokoli jiného experimentálního léku nebo terapie do 21 dnů od výchozího stavu – pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii do 4 týdnů od vstupu do studie, nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 4 týdny
• Známá přecitlivělost na MK-3475 (pembrolizumab) nebo anamnéza alergických reakcí na sloučeniny podobného chemického nebo biologického složení jako protilátky anti-PD1 nebo PD-L1 nebo entinostat
• Předchozí léčba jakýmikoli anti-PD-1 blokujícími terapiemi nebo inhibitory histondeacetylázy (HDACi) nebo anti-CTLA-4 protilátkou, CD137 agonistou nebo jinou imunitu aktivující terapií, jako je anti-CD 40 protilátka během posledních 3 měsíců od zařazení do studie
• Jakákoli anamnéza aktivního nebo těžkého autoimunitního onemocnění: zánětlivé onemocnění střev, včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby, revmatoidní artritida, systémová progresivní sklerodermie, systémový lupus erythematodes, autoimunitní vaskulitida (např. Wegenerova granulomatóza), CNS nebo motorická neuropatie považována za autoimunitní Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis, roztroušená skleróza); pacienti s hypotyreózou se stabilním dávkováním hormonální substituční terapie jsou do studie povoleni
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu