Tutkimus, jossa verrataan RPH-075:n ja Keytruda®:n farmakokinetiikkaa, turvallisuutta ja tehoa potilailla, joilla on pahanlaatuisia kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Vapaaehtoisesti allekirjoitettu ja päivätty potilaan tietoinen suostumuslomake (ICF).
2. Histologisesti varmennettu (on dokumentoituja tuloksia asiaan liittyvistä tutkimuksista, aiempien tutkimustulosten puuttuessa varmistus suoritetaan keskuslaboratoriossa) ihomelanooma (potilaat, joilla on uveaalinen melanooma tai limakalvojen melanooma, eivät ole mukana tutkimuksessa); levyepiteeli ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, jonka ohjelmoidun kuoleman ligandi 1:n (PD-L1) ilmentymistaso on > 1 % kasvainsoluista; pään ja kaulan okasolusyöpä, jonka PD-L1-tuumorisuhdepisteen (TPS) ilmentymistaso on ≥ 50 %.

3. Seuraavat potilasryhmät:

   • ihomelanooman kanssa:

     • äskettäin diagnosoitu, aiemmin hoitamaton, ei leikattavissa (vaihe III) tai metastaattinen (vaihe IV) (lääkettä käytetään ensimmäisen linjan hoitona);
     • ei-leikkauskelpoinen tai metastaattinen, eteneminen 1. linjan systeemisen antituumorihoidon aikana tai sen jälkeen (lääkettä käytetään 2. linjan hoitona);
     • eteneminen aiemmin suoritetun neoadjuvantti-/adjuvanttihoidon jälkeen edellyttäen, että hoito on päättynyt yli 5 käytetyn lääkkeen puoliintumisajan kuluessa ennen satunnaistamista (lääkettä käytetään 1-linjaisena hoitona);

   • ei-pienisoluisen levyepiteelisen keuhkosyövän kanssa:

     • äskettäin tunnistettu ei-leikkauskelpoinen (vaihe III) tai metastaattinen (vaihe IV), jonka PD-L1:n ilmentymistaso on ≥ 1 % ja joka on intoleranssi 1. rivin kemoterapialle (lääkettä käytetään ensimmäisen linjan hoitona);
     • ei-leikkauskelpoinen (vaihe III) tai metastaattinen (vaihe IV), PD-L1:n ilmentymistaso ≥ 1 %, ja eteneminen 1. rivin kasvainten vastaisen hoidon taustalla (lääkettä käytetään 2. linjan hoitona);
   • pään ja kaulan okasolusyöpä: • ei-leikkauskelvoton (vaihe III) tai metastaattinen (vaihe IV), PD-L1 TPS:n ilmentymistaso ≥ 50 % ja eteneminen platinaa sisältävän 1. rivin kemoterapian aikana tai sen jälkeen (lääkettä käytetään 2. linjan terapia).
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pisteet 0-2.
5. Mitattavissa olevien kontrollituumoripesäkkeiden läsnäolo (vähintään 1 fokus) kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) 1.1 mukaisesti, mikä vahvistetaan Blinded Independent Central Response Assessment Committeen päätöksellä.
6. Aiemman hoidon toksisten vaikutusten puuttuminen tai kirurgisten leikkausten negatiiviset seuraukset ≤ 2 asteeseen asti yleisten haitallisten tapahtumien terminologiakriteerien (CTCAE) 5.0 mukaisesti, lukuun ottamatta kroonisia / palautumattomia haittatapahtumia, jotka eivät vaikuta turvaparametreihin. tutkittu hoito (esimerkiksi hiustenlähtö).
7. Elinajanodote on vähintään 12 viikkoa satunnaistamisen päivämäärästä (tutkijan arvion mukaan).
8. Kehon paino: 50-100 kg.
9. Naispuolisten osallistujien suostumus, jotka kykenevät synnyttämään, määritellään kaikiksi naisiksi, joilla on fysiologinen kyky tulla raskaaksi (lukuun ottamatta naisia, joiden kuukautiset ovat lopullisesti loppuneet, mikä olisi määritettävä takautuvasti 12 kuukauden luonnollisen amenorrean jälkeen, eli kuukautiset, joilla on asianmukainen kliininen tila esimerkiksi sopiva ikä) käyttää erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta alkaen ja koko tutkimuksen ajan (vähintään 28 päivän ajan viimeisen pembrolitsumabi-infuusion jälkeen) sekä läsnäolosta negatiivinen raskaustestitulos (koriongonadotropiinitesti). Kliiniseen tutkimukseen osallistuneiden seksuaalisesti aktiivisten miesten suostumus käyttää erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta alkaen ja koko tutkimuksen ajan (vähintään 28 päivän ajan viimeisen pembrolitsumabi-infuusion jälkeen).

Poissulkemiskriteerit:

1. Vaikeat samanaikaiset sairaudet, joihin liittyy perussairauden hengenvaarallisia, akuutisti kehittyviä komplikaatioita (mukaan lukien massiivinen keuhkopussin, perikardiaalin tai peritoneaalinen effuusio, joka vaatii aspiraatiota, interventiota, keuhkojen lymfangiitti).
2. Etäpesäkkeet keskushermostossa, jotka etenevät tai joihin liittyy kliinisiä oireita (esimerkiksi aivoturvotus, selkäytimen kompressio) tai jotka vaativat glukokortikosteroidien (GCS) ja/tai kouristuksen vastaisten aineiden käyttöä kriteerissä nro 6 määritellyillä annoksilla; Potilaat, joilla on aivometastaaseja, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, jos he saavat riittävää hoitoa (leikkaus tai sädehoito) ja ovat stabiloituneet kuvantamistutkimuksilla vähintään 4 viikkoa ennen odotettua satunnaistamisen päivämäärää tutkimukseen.

3. Seulontatutkimuksen aikana käynnissä olevat rinnakkaissairaudet, jotka lisäävät potilaan riskiä saada haittavaikutuksia tutkimushoidon käytön aikana:

   • toiminnallisen luokan III-IV stabiili rasitusrintakipu, epästabiili angina pectoris tai aiemmin ollut sydäninfarkti, joka on kärsinyt alle 1 kuukausi ennen odotettua tutkimukseen satunnaistamisen päivämäärää;
   • kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt (potilaat, joilla on oireeton eteisvärinä, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen edellyttäen, että kammiorytmi on hallinnassa);
   • krooninen sydämen vajaatoiminta luokkien III-IV New York Heart Associationin (NYHA) luokituksen mukaan;
   • hallitsematon valtimoverenpaine (systolinen verenpaine yli 150 mmHg tai diastolinen verenpaine yli 90 mmHg verenpainetta alentavan hoidon aikana);
   • vakava hengitysvajaus;
   • mikä tahansa muu samanaikainen sairaus tai tila, joka lisää merkittävästi riskiä haittatapahtuman (AE) kehittymiseen tutkimuksen aikana, tutkijan näkemyksen mukaan.
4. Systeemiset autoimmuunisairaudet aktiivisessa vaiheessa (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: systeeminen lupus erythematosus (SLE), Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus (UC), systeeminen skleroderma, tulehduksellinen myopatia, sidekudossairauksien sekamuodot, päällekkäisyysoireyhtymä jne.) , jotka vaativat systeemistä hoitoa 2 vuoden ajan ennen odotettua tutkimukseen satunnaistamisen päivämäärää.
5. Endokriiniset sairaudet, joita ei voida kompensoida säännöllisellä hormonikorvaushoidolla tai muulla vakiohoidolla vakioannoksella 28 päivän ajan ennen odotettua satunnaistamisen päivämäärää tutkimukseen.
6. GCS-hoidon ja muiden immunosuppressiivisten lääkkeiden tarve (annoksella, joka vastaa päivittäistä prednisolonia yli 10 mg:n annoksella); inhaloitavien/paikallisten lääkkeiden GCS käyttö on sallittua; potilaat, jotka saavat koronavirusinfektion vuoksi Janus-kinaasin (JAK) estäjähoitoa, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen edellyttäen, että JAK-inhibiittorihoitoa on suoritettu vähintään 1,5 kuukautta. Ennen satunnaistamista anti-IL-6-lääkkeillä hoidettuja potilaita voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, mikäli vähintään 5 interleukiini 6:n (IL-6) vastaisen lääkkeen puoliintumisaikaa on kulunut ennen odotettua satunnaistamisen päivämäärää tutkimukseen. .

7. Hematologiset häiriöt:

   • neutrofiilit < 1,5 x 10^9 /l,
   • verihiutaleet < 100 x 10^9 /l,
   • hemoglobiini < 90 g/l.

8. Munuaisten toimintahäiriö:

   • kreatiniini > 1,5 × normaalin yläraja (ULN) tai glomerulussuodatusnopeus < 45 ml/min.

9. Maksan vajaatoiminta:

   • bilirubiini ≥ 1,5 × ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilaat, joiden kokonaisbilirubiiniarvot eivät saa ylittää 50 mmol/l),
   • aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≥ 2,5 × ULN (5 × ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja),
   • Alkalinen fosfataasi ≥ 5 × ULN
10. Kirurgisen hoidon suorittaminen alle 28 päivää, sädehoito alle 14 päivää ennen odotettua satunnaistamisen päivämäärää tutkimukseen.
11. Uveaalinen melanooma tai limakalvojen melanooma.
12. Mahdollisuus poistaa kaikki metastaattiset pesäkkeet radikaalisti.
13. Kahden tai useamman systeemisen kasvainten vastaisen hoidon linjan suorittaminen perussairauteen. (Aiempi hoito kohdistetuilla lääkkeillä (seriini/treoniiniproteiinikinaasi B-raf (BRAF)/mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasin (MEK) estäjät, c-KIT (CD117)) estäjät) on sallittu ensimmäisen linjan hoitona)
14. Aikaisempi hoito pembrolitsumabilla ja muilla ohjelmoitua solukuolemaa 1 (PD-1)/PD-L1:tä/ohjelmoitua solukuolemaa 1 estävällä ligandi 2 (PD-L2) -lääkkeillä.
15. Muun syöpäsairauden esiintyminen, joka etenee tai vaatii kasvainten vastaista hoitoa (mukaan lukien hormonaalinen) 5 vuoden sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista, lukuun ottamatta radikaalisti poistettua kohdunkaulan karsinoomaa in situ, radikaalisti poistettua rintasyöpää in situ tai radikaalisti poistettua tyvisolu/levyepiteelisolua ihokarsinooma.
16. Tilat, jotka rajoittavat potilaan kykyä noudattaa protokollan vaatimuksia (dementia, neurologiset tai psykiatriset häiriöt, huume- ja alkoholiriippuvuus jne.).
17. Samanaikainen osallistuminen muihin interventiotutkimuksiin, osallistuminen muihin kliinisiin tutkimuksiin alle 30 päivää ennen ICF:n allekirjoittamista (edellyttäen, että potilas on saanut vähintään kerran kokeellista hoitoa) sekä aiempi osallistuminen tähän kliiniseen tutkimukseen (edellyttäen, että potilaalla on sai vähintään kerran lääkettä RPH-075).
18. Akuutit infektiotaudit tai kroonisten tartuntatautien aktivoituminen alle 28 päivää ennen odotettua tutkimukseen satunnaistamisen päivämäärää.
19. Aktiivinen hepatiitti B, hepatiitti C, ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio.
20. Hoito elävillä rokotteilla 30 päivää ennen odotettua tutkimukseen satunnaistamisen päivämäärää. Potilaiden, jotka saavat hoitoa hyväksytyillä vakavaan akuuttiin hengitystieoireyhtymään liittyvällä koronavirus 2 (SARS-CoV2) -rokotteella, on noudatettava käyttöohjeita ja/tai paikallisia vaatimuksia. Sputnik V -rokotteen käyttö on hyväksyttävää edellyttäen, että rokotteen toisen komponentin antamisesta on kulunut vähintään 7 päivää tutkimuslääkkeen ensimmäiseen antamiseen).
21. Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus (ei-tarttuva)/keuhkokuume, joka vaatii steroidihoitoa, nykyinen keuhkotulehdus/Interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD).
22. Tutkimuslääkkeen suonensisäisen annon mahdottomuus.
23. Suonensisäisen kontrastin mahdottomuus.
24. Yliherkkyys (aste 3 tai enemmän) jollekin lääkkeen RPH-075/Keytruda® aineosalle.
25. Aiempi yliherkkyys monoklonaalisille vasta-ainelääkkeille.
26. Raskaus tai imetys.
27. Muiden merkittävien samanaikaisten sairauksien tai tilojen esiintyminen, jotka voivat tutkimuslääkärin kohtuullisen arvion mukaan vaikuttaa haitallisesti potilaan osallistumiseen tutkimukseen ja hyvinvointiin ja/tai vääristää tutkimustulosten arviointia.