Estudo comparando farmacocinética, segurança e eficácia de RPH-075 e Keytruda® em pacientes com neoplasias malignas

Critério de inclusão:

1. Um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (CIF) assinado e datado voluntariamente do paciente.
2. Verificado histologicamente (existem resultados documentados de estudos relevantes, na ausência de resultados de estudos anteriores a verificação será realizada no laboratório central) melanoma cutâneo (pacientes com melanoma uveal ou melanoma de mucosas não estão incluídos no estudo); câncer de pulmão de células não pequenas escamoso com nível de expressão do ligante de morte programada 1 (PD-L1) ≥ 1% das células tumorais; carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço com nível de expressão PD-L1 Tumor Proportion Score (TPS) ≥ 50%.

3. As seguintes populações de pacientes:

   • com melanoma de pele:

     • recém-diagnosticado, não tratado anteriormente, irressecável (estágio III) ou metastático (estágio IV) (o medicamento será usado como terapia de 1ª linha);
     • irressecável ou metastático, com progressão durante ou após terapia antitumoral sistêmica de 1ª linha (o medicamento será utilizado como terapia de 2ª linha);
     • com progressão após terapia neoadjuvante/adjuvante realizada anteriormente, desde que a terapia tenha sido concluída em tempo superior a 5 meias-vidas do medicamento utilizado, antes da randomização (o medicamento será utilizado como terapia de 1 linha);

   • com câncer de pulmão escamoso de células não pequenas:

     • recém-identificado irressecável (estágio III) ou metastático (estágio IV) com nível de expressão de PD-L1 ≥ 1%, com intolerância à quimioterapia de 1ª linha (o medicamento será utilizado como terapia de 1ª linha);
     • irressecável (estágio III) ou metastático (estágio IV) com nível de expressão de PD-L1 ≥ 1%, com progressão no contexto da terapia antitumoral de 1ª linha (o medicamento será usado como terapia de 2ª linha);
   • carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço: • irressecável (estágio III) ou metastático (estágio IV) com nível de expressão PD-L1 TPS ≥ 50% com progressão durante ou após quimioterapia contendo platina de 1ª linha (o medicamento será usado como terapia de 2ª linha).
4. A pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) foi de 0-2.
5. A presença de focos tumorais de controle mensuráveis ​​​​(pelo menos 1 foco), de acordo com os critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) 1.1, confirmados pela conclusão do Comitê de Avaliação de Resposta Central Independente Cego.
6. Ausência ou resolução de efeitos tóxicos de terapia anterior ou consequências negativas de operações cirúrgicas até ≤ grau 2 de acordo com Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) 5.0, com exceção de eventos adversos crônicos/irreversíveis que não afetam os parâmetros de segurança de a terapia estudada (por exemplo, alopecia).
7. A expectativa de vida é de pelo menos 12 semanas a partir da data da randomização (de acordo com a avaliação do Pesquisador).
8. Peso corporal: 50 a 100 kg.
9. Consentimento das participantes do sexo feminino capazes de dar à luz, definido como todas as mulheres com capacidade fisiológica para conceber (com exceção das mulheres com cessação definitiva da menstruação, que deve ser determinada retrospectivamente após 12 meses de amenorreia natural, ou seja, amenorreia com estado clínico adequado , por exemplo, uma idade adequada), para utilizar métodos contraceptivos altamente eficazes, a partir do momento da assinatura do termo de consentimento informado e ao longo do estudo (durante pelo menos 28 dias após a última perfusão de pembrolizumab), bem como a presença de um resultado negativo no teste de gravidez (teste da gonadotrofina coriônica). Consentimento dos participantes do sexo masculino sexualmente ativos em um ensaio clínico para usar métodos contraceptivos altamente eficazes, a partir do momento da assinatura do termo de consentimento informado e ao longo do estudo (por pelo menos 28 dias após a última infusão de pembrolizumabe).

Critério de exclusão:

1. Doenças concomitantes graves, com complicações potencialmente fatais e de desenvolvimento agudo da doença subjacente (incluindo derrame pleural, pericárdico ou peritoneal maciço que requer aspiração, requer intervenção, linfangite pulmonar).
2. Metástases no sistema nervoso central, progredindo ou acompanhadas de sintomas clínicos (por exemplo, edema cerebral, compressão da medula espinhal) ou exigindo o uso de glicocorticosteroides (GCS) e/ou anticonvulsivantes nas doses especificadas no critério nº 6; Pacientes com metástases cerebrais podem ser incluídos no estudo se receberem terapia adequada (cirurgia ou radioterapia) e forem estabilizados por estudos de imagem por pelo menos 4 semanas antes da data prevista de randomização no estudo.

3. Doenças concomitantes que estejam em curso no momento do exame de triagem e que aumentem o risco do paciente desenvolver eventos adversos durante o uso da terapia do estudo:

   • angina de esforço estável de classe funcional III-IV, angina instável ou história de infarto do miocárdio sofrido menos de 1 mês antes da data prevista de randomização para o estudo;
   • distúrbios do ritmo clinicamente significativos (pacientes com fibrilação atrial assintomática podem ser incluídos no estudo desde que o ritmo ventricular esteja controlado);
   • insuficiência cardíaca crônica classes III-IV de acordo com a classificação da New York Heart Association (NYHA);
   • hipertensão arterial não controlada (pressão arterial sistólica acima de 150 mmHg ou pressão arterial diastólica acima de 90 mmHg durante terapia anti-hipertensiva);
   • insuficiência respiratória grave;
   • qualquer outra doença ou condição concomitante que aumente significativamente o risco de desenvolvimento de evento adverso (EA) durante o estudo, na opinião do Investigador.
4. Doenças autoimunes sistêmicas na fase ativa (incluindo, mas não se limitando a: lúpus eritematoso sistêmico (LES), doença de Crohn, colite ulcerativa (CU), esclerodermia sistêmica, miopatia inflamatória, formas mistas de doenças do tecido conjuntivo, síndrome de sobreposição, etc.) , necessitando de terapia sistêmica por 2 anos antes da data prevista de randomização para o estudo.
5. Distúrbios endócrinos que não podem ser compensados ​​por terapia de reposição hormonal regular ou outra terapia padrão em dose constante por 28 dias antes da data prevista de randomização para o estudo.
6. A necessidade de terapia com GCS e quaisquer outros medicamentos que tenham efeito imunossupressor (em dose equivalente ao uso diário de prednisolona em dose >10 mg); é permitido o uso de medicamentos inalatórios/tópicos GCS; pacientes recebendo terapia com inibidor de Janus quinase (JAK) para infecção por coronavírus podem ser incluídos no estudo, desde que a terapia com inibidor de JAK tenha sido concluída por pelo menos 1,5 meses. Antes da randomização, os pacientes tratados com medicamentos anti-IL-6 podem ser incluídos no estudo, desde que pelo menos 5 meias-vidas do medicamento anti-Interleucina 6 (IL-6) tenham passado antes da data prevista de randomização para o estudo .

7. Distúrbios hematológicos:

   • neutrófilos <1,5 x 10 ^ 9 /L,
   • plaquetas <100 x 10 ^ 9 /L,
   • hemoglobina < 90 g/L.

8. Disfunção renal:

   • creatinina > 1,5 × Limite superior do normal (LSN) ou taxa de filtração glomerular < 45 ml/min.

9. Função hepática prejudicada:

   • bilirrubina ≥ 1,5 × LSN (exceto para pacientes com síndrome de Gilbert, cujos valores de bilirrubina total não devem exceder 50 mmol/L),
   • Aspartato aminotransferase (AST) ou Alanina aminotransferase (ALT) ≥ 2,5 × LSN (5 × LSN para pacientes com metástases hepáticas),
   • Fosfatase alcalina ≥ 5 × LSN
10. Realização de tratamento cirúrgico menos de 28 dias, radioterapia menos de 14 dias antes da data prevista de randomização para o estudo.
11. Melanoma uveal ou melanoma das membranas mucosas.
12. Possibilidade de remoção radical de todos os focos metastáticos.
13. Realização de 2 ou mais linhas de terapia antitumoral sistêmica para a doença de base. (Terapia prévia com medicamentos direcionados (serina/treonina-proteína quinase B-raf (BRAF)/inibidores da proteína quinase ativada por mitógeno (MEK), inibidores de c-KIT (CD117)) é permitida como terapia de 1ª linha)
14. Terapia anterior com pembrolizumabe e outros medicamentos anti-Morte celular programada 1 (PD-1)/PD-L1/Morte celular programada 1 Ligante 2 (PD-L2).
15. A presença de outra patologia oncológica que esteja em progressão ou que necessite de terapêutica antitumoral (incluindo hormonal) nos 5 anos anteriores à assinatura do TCLE, com exceção de carcinoma cervical in situ radicalmente removido, cancro da mama radicalmente removido in situ ou carcinoma basocelular/espinocelular radicalmente removido carcinoma da pele.
16. Condições que limitam a capacidade do paciente de cumprir os requisitos do protocolo (demência, distúrbios neurológicos ou psiquiátricos, dependência de drogas e álcool, etc.).
17. Participação simultânea em outros ensaios clínicos intervencionistas, participação em outros ensaios clínicos menos de 30 dias antes da assinatura do TCLE (desde que o paciente tenha recebido pelo menos uma administração de terapia experimental), bem como participação anterior neste ensaio clínico (desde que o paciente tenha recebeu pelo menos uma administração do medicamento RPH-075).
18. Doenças infecciosas agudas ou ativação de doenças infecciosas crônicas menos de 28 dias antes da data prevista de randomização para o estudo.
19. Hepatite B ativa, hepatite C, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
20. Terapia com vacinas vivas durante o período 30 dias antes da data prevista de randomização no estudo. Para pacientes recebendo terapia com vacinas aprovadas contra o coronavírus 2 relacionado à síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV2), as instruções de uso e/ou os requisitos locais devem ser seguidos. O uso da vacina Sputnik V é aceitável, desde que tenham decorrido pelo menos 7 dias desde o momento da administração do segundo componente da vacina até a primeira administração do medicamento em estudo).
21. História de doença pulmonar intersticial (natureza não infecciosa)/pneumonite que requer uso de terapia com esteróides, pneumonite atual/doença pulmonar intersticial (DPI).
22. Impossibilidade de administração intravenosa do medicamento em estudo.
23. Impossibilidade de contraste intravenoso.
24. Hipersensibilidade (grau 3 ou mais) a qualquer um dos componentes do medicamento RPH-075/Keytruda®.
25. História de hipersensibilidade a medicamentos com anticorpos monoclonais.
26. Gravidez ou amamentação.
27. A presença de quaisquer outras doenças ou condições concomitantes significativas que possam, na opinião razoável do médico do estudo, afetar adversamente a participação e o bem-estar do paciente no estudo e/ou distorcer a avaliação dos resultados do estudo.