Testování přidání protirakovinného léku, BAY 1895344, s radiační terapií k obvyklé léčbě pembrolizumabem pro recidivující rakovinu hlavy a krku

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený recidivující, neresekabilní spinocelulární karcinom hlavy a krku, včetně dutiny ústní, orofaryngu, hrtanu, hypofaryngu nebo krční lymfadenopatie. Biopsie jádrové jehly nebo incizní biopsie je pro diagnostiku upřednostňována před aspirací tenkou jehlou (FNA), aby bylo zajištěno dostatečné množství nádorové tkáně pro korelační studie. Neresekabilní se vztahuje jak na pacienty, kteří odmítli operaci, tak na pacienty, které otolaryngologie považuje za neresekovatelné. To zahrnuje pacienty, u kterých je kurativní resekce lékařsky kontraindikována a/nebo by byla spojena s nadměrným chirurgickým rizikem (jak se domnívá konzultující otorinolaryngolog) nebo nepřiměřenou chirurgickou morbiditou (např. totální glosektomie, laryngektomie a/nebo velká resekce vyžadující rekonstrukci volného laloku)
• Pacienti musí mít recidivující onemocnění v již dříve ozářené oblasti (radioterapie do dávky >= 40 Gy, tj. recidiva v terénu)
• Pacienti musí absolvovat předchozí radioterapii >= 6 měsíců před zařazením
• Pacienti musí splňovat alespoň jedno z následujících kritérií: 1) podstoupili předchozí chemoterapii obsahující platinu; a/nebo 2) nádor exprimuje PD-L1 (kombinované pozitivní skóre [CPS] >= 1).
• Pacienti, kteří podstoupili terapii anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2, museli mít během této terapie progresi onemocnění. Pacienti, kteří dříve nepodstoupili léčbu anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2, jsou také způsobilí
• Věk >= 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití BAY 1895344 s pembrolizumabem u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70 %) a očekávaná délka života >= 3 měsíce
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 9 g/dl nebo 5,6 mmol/l bez transfuze nebo závislosti na erytropoetinu (do 7 dnů od posouzení)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (Pokud je celkový bilirubin > 1,5 x ULN, přímý bilirubin musí být < ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ústavní ULN (=< 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami)

• Kreatinin OR naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (CrCl) < 1,5 x ústavní ULN NEBO glomerulární filtrace (GFR) > 60 ml/min/1,73 m^2

  • CrCl by se měl vypočítat podle institucionálního standardu
• Albumin > 2,5 mg/dl
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění (alespoň jednu měřitelnou lézi) podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1. Základní zobrazení musí zahrnovat CT krku (nejlépe kontrastní) a CT hrudníku nebo lebeční základny do poloviny stehna PET/CT (nejlépe s kontrastním CT krku, pokud není k dispozici diagnostické kontrastní CT krku). Celkový hrubý objem nádoru musí být < 100 ccm. Pacienti, kteří podstoupili chirurgický zákrok kromě biopsie, mohou být zahrnuti, pokud je na chirurgickém resekčním lůžku nebo na jiném místě přítomno hrubé onemocnění
• Pacienti nesmí mít žádné kontraindikace k pembrolizumabu, včetně žádné anamnézy transplantace orgánového aloštěpu nebo aktivního autoimunitního onemocnění (aktivní definovaného jako symptomy související s autoimunitním onemocněním a detekovatelné autoprotilátky), které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. modifikující látky, kortikosteroidy nebo imunosupresiva). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby

• Pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) se mohou zúčastnit, pokud splňují následující požadavky na způsobilost:

  • Musí být stabilní na svém antiretrovirovém režimu a musí být zdraví z hlediska HIV
  • Musí mít počet CD4 vyšší než 250 buněk/mcL
  • Nesmí dostávat profylaktickou léčbu oportunní infekce
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná (např. nereaktivní s povrchovým antigenem hepatitidy B [HBsAg]), pokud je to indikováno
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV (např. HCV ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní] není detekována)
• Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou účastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazováním s použitím stejné zobrazovací modality pro každé vyšetření, buď magnetickou rezonancí [MRI] nebo počítačovou tomografií [CT], alespoň 4 týdny před vyšetřením). první dávka zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu. Pacienti s oligometastatickým onemocněním (5 nebo méně vzdálených metastáz) mohou být způsobilí pro tuto studii, pokud splňují kritéria pro zařazení do výkonnostního stavu
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší
• Místo registrace musí provést testování PD-L1 na biopsii nádoru podle institucionálního protokolu (lokální testování nebo tkáň odeslaná do externí laboratoře pro imunohistochemii PD-L1 (IHC) 22C3 pharmDx). Pro skórování PD-L1 se doporučuje kombinované pozitivní skóre (CPS). Výsledek testu nemusí být k dispozici v době zařazení do studie a zahájení léčby, pokud pacient předtím nedostal chemoterapii obsahující platinu. U pacientů bez chemoterapie obsahující platinu v anamnéze je vyžadováno testování PD-L1 s CPS > 1, aby byli způsobilí k léčbě pembrolizumabem.

• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. Účinky BAY 1895344 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že inhibitory odezvy na poškození DNA a další terapeutická činidla použitá v této studii jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před vstupem do studie po dobu trvání studie. účast a 6 měsíců po dokončení terapie BAY 1895344 nebo 4 měsíce po dokončení terapie pembrolizumabem, podle toho, co nastane později. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po dokončení terapie BAY 1895344 nebo 4 měsíce po dokončení léčby pembrolizumabem, podle toho, co nastane později

  • Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro pacientku
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), kteří mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří nemohou užívat perorální léky
• Pacienti s rakovinou kůže, nosohltanu, paranazálních dutin nebo slinných žláz
• Pacienti, kteří podstoupili více než jeden předchozí cyklus radioterapie hlavy a krku
• Pacienti, kteří mají onemocnění obklopující >= 180 stupňů krční tepny
• Pacienti, kteří mají onemocnění zahrnující kůži, např. kožní ulcerace nebo plísňová hmota
• Pacienti s hrubým nádorovým postižením dolní čelisti

• Pacienti s široce metastatickým onemocněním.

  • Poznámka: Do studie se mohou kvalifikovat pacienti s oligometastatickým onemocněním (definovaným jako pět nebo méně vzdálených metastáz)

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, cílenou malomolekulární terapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie

  • Poznámka: Pacienti s neuropatií =< 2. stupně nebo =< alopecií 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se do studie kvalifikovat
  • Poznámka: Pokud pacienti podstoupili velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
• Pacienti, kteří se v současné době účastní a dostávají studijní terapii nebo se účastnili studie s hodnoceným agens a dostali studijní terapii nebo používali hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby
• obdržel transfuzi krevních produktů (včetně krevních destiček nebo červených krvinek) nebo mu byly podány faktory stimulující kolonie (včetně faktoru stimulujícího kolonie granulocytů [G-CSF], faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů [GM-CSF] nebo rekombinantního erytropoetinu) v rámci 4 týdny před zahájením léčby studovaným lékem BAY 1895344.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby. Použití fyziologických dávek kortikosteroidů může být schváleno po konzultaci s hlavním řešitelem studie (PI).
• Měl předchozí monoklonální protilátku během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích účinků (AE) v důsledku látek podaných více než 4 týdny dříve
• Má nové nebo progresivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální onemocnění
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií, in situ karcinom děložního čípku nebo karcinom prostaty s nízkým rizikem Poznámka: Pacienti s oligometastatickým onemocněním (5 nebo méně vzdálených metastáz) se mohou kvalifikovat pro studie
• Pacienti s karcinomatózní meningitidou by měli být vyloučeni
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako BAY 1893544 nebo pembrolizumab
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu
• Pacienti, jejichž onemocnění se zlepšilo nebo zůstalo stabilní (bez známek progrese onemocnění) během léčby přípravkem anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky, které jsou substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem, nebo silné inhibitory/induktory CYP3A4, nejsou vhodní, pokud nemohou být převedeni na alternativní léčbu. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, intersticiální plicní onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitida, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly compliance s požadavky na studium
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože BAY 1895344 jako inhibitor reakce na poškození DNA může mít potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky přípravkem BAY 1895344, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena přípravkem BAY 1895344 a po dobu 4 měsíců po ukončení léčby BAY 1895344. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Má známou anamnézu aktivní tuberkulózy (TB)
• Dostal živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení léčby. Povoleny jsou vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus. Podobně jsou povoleny vakcíny proti koronavirové nemoci 2019 (COVID-19).