Talimogene Laherparepvec a Pembrolizumab v léčbě pacientů s melanomem stadia III-IV

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít patologicky potvrzený melanom stadia IV nebo neresekovatelný melanom stadia III; pacienti nesmí mít onemocnění, které je vhodné pro lokální terapii podávanou s léčebným záměrem
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1; jsou vyžadovány snímky hrudníku, břicha a pánve pomocí kontrastní počítačové tomografie (CT); místo CT hrudníku, břicha a pánve se zvýšeným kontrastem lze použít celotělovou pozitronovou emisní tomografii (PET)/CT sken s diagnostickou kvalitou obrazu a intravenózním jodovaným kontrastem; zobrazení hlavy a krku nebo končetin je nutné pouze v případě, že má pacient léze v těchto oblastech; kontrast lze vynechat, pokud se ošetřující zkoušející domnívá, že vystavení kontrastu představuje pro pacienta nadměrné riziko; pokud jsou kožní léze sledovány jako měřitelné onemocnění, musí být jako zdrojová dokumentace uchována fotografie s přiloženým pravítkem a měření lékaře; všechny měřitelné léze musí být posouzeny do 28 dnů před registrací; testy k posouzení neměřitelné nemoci musí být provedeny do 42 dnů před registrací.; všechna onemocnění musí být posouzena a zdokumentována ve formuláři základního hodnocení nádoru (RECIST 1.1)
• Skupina A: Pacienti musí mít alespoň jednu měřitelnou viscerální lézi (podle RECIST 1.1); viscerální léze je jakýkoli pevný orgán kromě kůže, lymfatických uzlin a muskuloskeletální tkáně; alespoň jedna z těchto viscerálních lézí musí být měřitelná podle RECIST 1.1
• Pacienti musí být podle názoru ošetřujícího lékaře kandidáty na intralezionální podání do kožních, subkutánních nebo nodálních lézí
• Pacienti mohou mít metastázy v mozku, pokud byly všechny léze léčeny stereotaktickou radiační terapií, kraniotomií nebo terapií gama nožem a nepotřebovali steroidy alespoň 14 dní před registrací
• Pacient musí mít předchozí léčbu anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 a musí mít zdokumentovanou progresi onemocnění u těchto látek před registrací; vhodní jsou pacienti, kteří progredovali po adjuvantních anti-PD1/L1 látkách
• Pacienti musí být starší 18 let
• Pacienti musí mít výkonnostní stav Zubrod =< 2
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500/mcL (během 28 dnů před registrací)
• Hemoglobin >= 8 g/dl (během 28 dnů před registrací)
• Krevní destičky >= 100 000/mcL (do 28 dnů před registrací)
• Albumin >= 2,5 g/dl (do 28 dnů před registrací)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x institucionální horní hranice normálu (IULN) s výjimkou pacientů s prokázaným Gilbertovým syndromem (=< 3 x IULN je způsobilý) (do 28 dnů před registrací)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) oba =< 3 x IULN (do 28 dnů před registrací)
• Pacienti musí mít před registrací získanou laktátdehydrogenázu (LDH).
• Pacienti musí mít kompletní fyzikální vyšetření a anamnézu získanou do 28 dnů před registrací
• Pacientům musí být nabídnuta možnost předložit archivní tkáň pro translační medicínu; pacienti musí být také ochotni podstoupit biopsie a předložit tkáň a krev pro translační medicínu; se souhlasem pacienta budou všechny zbývající vzorky uloženy pro budoucí použití
• Pacienti musí být informováni o výzkumné povaze této studie a musí podepsat a dát písemný informovaný souhlas v souladu s institucionálními a federálními směrnicemi
• V rámci registračního procesu Oncology Patient Enrollment Network (OPEN) je poskytnuta identita ošetřujícího pracoviště, aby bylo zajištěno, že aktuální (do 365 dnů) datum schválení této studie institucionální revizní komisí bylo zadáno do systému.

Kritéria vyloučení:

• Skupina B: Pacienti nesmí mít žádné viscerální léze

• Pacienti nesmějí podstoupit operaci, biologickou léčbu nebo hormonální léčbu během 14 dnů před registrací; pacienti nesměli podstoupit chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 14 dnů před registrací; pacienti nesměli mít během 28 dnů před registrací monoklonální protilátku pro léčbu rakoviny, kromě protilátek anti-PD1/L1

  • Pacienti se musí před registrací zotavit ze všech nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové léčby (zbytková toxicita =< stupeň 1), s výjimkou pacientů s =< neuropatie stupně 2, =< hypotyreózy stupně 2 nebo =< stupně 2 alopecie
  • Pokud pacienti podstoupili velkou operaci, museli se před registrací dostatečně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence
• Pacienti nesmějí být dříve léčeni talimogenem laherparepvecem (T-VEC); předchozí léčba T-VEC je definována jako podání alespoň jedné injekce 1 x 10^8 jednotek tvořících plak (pfu)
• Pacienti nesmějí během 30 dnů před registrací dostat žádnou živou vakcínu; jsou povoleny vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus
• Během tohoto protokolu pacienti nesmí plánovat další biologickou terapii, radiační terapii, hormonální terapii, chemoterapii, operaci nebo jinou terapii; U symptomatických necílových lézí lze po diskuzi se studijním týmem zvážit paliativní radiační terapii nebo chirurgický zákrok
• Pacienti nesmí vyžadovat použití systémových kortikosteroidů během 14 dnů před registrací nebo během protokolární léčby; pacienti s již existujícím závažným autoimunitním onemocněním vyžadujícím systémové kortikosteroidy nebo probíhající imunosupresí nejsou způsobilí
• Pacienti nesmějí mít v anamnéze hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV) kvůli kontraindikaci talimogen laherparepvecu (T-VEC) u pacientů s oslabenou imunitou a že podávání talimogenu laherparepvec (T-VEC) nebylo testováno na HIV pozitivních pacientech; použití fyziologických dávek kortikosteroidů může být schváleno po konzultaci s vedoucím studie
• Pacienti nesmí mít v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu
• Pacienti nesmí mít aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu ani virovou infekci vyžadující intermitentní léčbu antiherpetickým lékem, jinou než intermitentní lokální použití
• Pacienti nesmějí mít aktivní herpetické kožní léze nebo předchozí komplikace herpetické infekce (např. herpetická keratitida nebo encefalitida), které vyžadují intermitentní nebo chronickou léčbu jiným antiherpetickým lékem, než je intermitentní lokální použití
• Pacienti nesmí mít orgánové aloštěpy
• Pacienti nesmějí mít nekontrolované interkurentní onemocnění nebo jehož kontrola může být ohrožena léčbou studovanou terapií, ani psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie.
• Pacienti nesmí mít v posledních 2 letech aktivní autoimunitní onemocnění (např. pneumonitidu, glomerulonefritidu, vaskulitidu nebo jiné), které vyžaduje systémovou léčbu (tj. užívání kortikosteroidů, imunosupresiv nebo biologických látek používaných k léčbě autoimunitních onemocnění); substituční terapie (např. tyroxin pro hypotyreózu, inzulín pro diabetes nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci) není považována za formu systémové léčby autoimunitního onemocnění

• Pacient nesmí mít známky jakékoli klinicky významné imunosuprese, jako je následující:

  • Stav primární imunodeficience, jako je těžká kombinovaná imunodeficience;
  • Současná oportunní infekce;
  • Přijímání systémové imunosupresivní léčby (> 2 týdny) včetně perorálních dávek steroidů > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu během 2 měsíců před zařazením
• Pacienti nesmí mít žádnou jinou malignitu, která vyžaduje aktivní léčbu
• Pacientky nesmějí být těhotné nebo kojící kvůli riziku poškození plodu nebo kojeného dítěte; ženy s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před registrací; ženy/muži s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody během studie a po dobu 120 dnů po poslední léčbě ve studii; žena je považována za ženu s „reprodukčním potenciálem“, pokud měla menses kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících; kromě rutinních antikoncepčních metod zahrnuje "účinná antikoncepce" také heterosexuální celibát a chirurgický zákrok určený k prevenci těhotenství (nebo s vedlejším účinkem prevence těhotenství) definovaný jako hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo bilaterální tubární podvázání; pokud se však v kterémkoli okamžiku dříve celibátní pacient rozhodne stát se heterosexuálně aktivním během časového období pro používání antikoncepčních opatření uvedených v protokolu, je odpovědný za zahájení antikoncepčních opatření.