Studie zum Vergleich der Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von RPH-075 und Keytruda® bei Patienten mit bösartigen Neubildungen

Einschlusskriterien:

1. Eine freiwillig unterzeichnete und datierte Einwilligungserklärung (ICF) des Patienten.
2. Histologisch gesichert (es liegen dokumentierte Ergebnisse relevanter Studien vor, mangels vorheriger Studienergebnisse erfolgt die Verifizierung im Zentrallabor) Hautmelanom (Patienten mit Aderhautmelanom oder Melanom der Schleimhäute werden nicht in die Studie einbezogen); Plattenepithelkarzinom nicht-kleinzelliger Lungenkrebs mit einem Expressionsgrad des programmierten Todesliganden 1 (PD-L1) ≥ 1 % der Tumorzellen; Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich mit einem PD-L1-Tumor-Proportion-Score (TPS)-Expressionsniveau ≥ 50 %.

3. Die folgenden Patientengruppen:

   • mit Hautmelanom:

     • neu diagnostiziert, zuvor unbehandelt, inoperabel (Stadium III) oder metastasierend (Stadium IV) (das Medikament wird als Erstlinientherapie eingesetzt);
     • inoperabel oder metastasierend, mit Progression während oder nach systemischer Antitumortherapie der 1. Linie (das Medikament wird als Therapie der 2. Linie eingesetzt);
     • mit Progression nach zuvor durchgeführter neoadjuvanter/adjuvanter Therapie, sofern die Therapie in einem Zeitraum von mehr als 5 Halbwertszeiten des verwendeten Arzneimittels vor der Randomisierung abgeschlossen wurde (das Arzneimittel wird als 1-Linien-Therapie eingesetzt);

   • bei Plattenepithelkarzinomen der nichtkleinzelligen Lunge:

     • neu identifizierte inoperable (Stadium III) oder metastasierende (Stadium IV) mit PD-L1-Expressionsniveau ≥ 1 %, mit Unverträglichkeit gegenüber der Erstlinien-Chemotherapie (das Medikament wird als Erstlinientherapie eingesetzt);
     • inoperabel (Stadium III) oder metastasierend (Stadium IV) mit einem PD-L1-Expressionsniveau ≥ 1 %, mit Progression vor dem Hintergrund einer Erstlinien-Antitumortherapie (das Medikament wird als Zweitlinientherapie eingesetzt);
   • Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich: • nicht resezierbar (Stadium III) oder metastasierend (Stadium IV) mit einem PD-L1-TPS-Expressionsniveau ≥ 50 % mit Progression während oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie der 1. Linie (das Medikament wird als Arzneimittel eingesetzt). Therapie der 2. Linie).
4. Die Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) punktet mit 0:2.
5. Das Vorhandensein messbarer Kontrolltumorherde (mindestens 1 Fokus) gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, bestätigt durch die Schlussfolgerung des Blinded Independent Central Response Assessment Committee.
6. Fehlen oder Verschwinden toxischer Wirkungen früherer Therapien oder negativer Folgen chirurgischer Eingriffe bis ≤ 2 Grad gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, mit Ausnahme chronischer/irreversibler unerwünschter Ereignisse, die die Sicherheitsparameter von nicht beeinträchtigen die untersuchte Therapie (zum Beispiel Alopezie).
7. Die Lebenserwartung beträgt mindestens 12 Wochen ab dem Datum der Randomisierung (gemäß der Einschätzung des Forschers).
8. Körpergewicht: 50 bis 100 kg.
9. Einwilligung gebärfähiger Teilnehmerinnen, definiert als alle Frauen mit der physiologischen Fähigkeit zur Empfängnis (mit Ausnahme von Frauen mit endgültigem Ausbleiben der Menstruation, was rückwirkend nach 12 Monaten natürlicher Amenorrhoe, d. h. Amenorrhoe mit entsprechendem klinischen Status, festgestellt werden sollte). B. ein geeignetes Alter), hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, beginnend mit der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung und während der gesamten Studie (mindestens 28 Tage nach der letzten Infusion von Pembrolizumab) sowie die Anwesenheit eines negativen Schwangerschaftstestergebnisses (Choriongonadotropintest). Zustimmung sexuell aktiver männlicher Teilnehmer einer klinischen Studie zur Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden, beginnend mit der Unterzeichnung der Einverständniserklärung und während der gesamten Studie (mindestens 28 Tage nach der letzten Pembrolizumab-Infusion).

Ausschlusskriterien:

1. Schwere Begleiterkrankungen mit lebensbedrohlichen, sich akut entwickelnden Komplikationen der Grunderkrankung (u. a. massiver Pleura-, Herzbeutel- oder Peritonealerguss mit Aspirations- und Interventionsbedarf, pulmonale Lymphangitis).
2. Metastasen im Zentralnervensystem, die fortschreiten oder von klinischen Symptomen begleitet werden (z. B. Hirnödem, Rückenmarkskompression) oder die den Einsatz von Glukokortikosteroiden (GCS) und/oder Antikonvulsiva in den in Kriterium Nr. 6 angegebenen Dosen erfordern; Patienten mit Hirnmetastasen können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie eine angemessene Therapie (Operation oder Strahlentherapie) erhalten und durch bildgebende Untersuchungen mindestens 4 Wochen vor dem erwarteten Datum der Randomisierung in die Studie stabilisiert werden.

3. Begleiterkrankungen, die zum Zeitpunkt der Screening-Untersuchung bestehen und das Risiko des Patienten erhöhen, während der Anwendung der Studientherapie unerwünschte Ereignisse zu entwickeln:

   • stabile Belastungsangina pectoris der Funktionsklasse III–IV, instabile Angina pectoris oder ein Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, der weniger als einen Monat vor dem erwarteten Datum der Randomisierung in die Studie erlitten wurde;
   • klinisch signifikante Rhythmusstörungen (Patienten mit asymptomatischem Vorhofflimmern können in die Studie einbezogen werden, sofern der ventrikuläre Rhythmus kontrolliert wird);
   • chronische Herzinsuffizienz der Klassen III-IV gemäß der Klassifikation der New York Heart Association (NYHA);
   • unkontrollierte arterielle Hypertonie (systolischer Blutdruck über 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck über 90 mmHg während einer blutdrucksenkenden Therapie);
   • schweres Atemversagen;
   • jede andere Begleiterkrankung oder Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko der Entwicklung unerwünschter Ereignisse (UE) während der Studie erheblich erhöht.
4. Systemische Autoimmunerkrankungen in der aktiven Phase (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: systemischer Lupus erythematodes (SLE), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa (UC), systemische Sklerodermie, entzündliche Myopathie, gemischte Formen von Bindegewebserkrankungen, Overlap-Syndrom usw.) , die eine systemische Therapie für 2 Jahre vor dem erwarteten Datum der Randomisierung in die Studie erfordern.
5. Endokrine Störungen, die nicht durch eine regelmäßige Hormonersatztherapie oder eine andere Standardtherapie mit konstanter Dosis über 28 Tage vor dem erwarteten Datum der Randomisierung in die Studie ausgeglichen werden können.
6. Die Notwendigkeit einer Therapie mit GCS und anderen Arzneimitteln mit immunsuppressiver Wirkung (in einer Dosis, die der täglichen Einnahme von Prednisolon in einer Dosis von >10 mg entspricht); die Verwendung von inhalativen/topischen Arzneimitteln (GCS) ist erlaubt; Patienten, die wegen einer Coronavirus-Infektion eine Januskinase (JAK)-Inhibitor-Therapie erhalten, können in die Studie aufgenommen werden, sofern die JAK-Inhibitor-Therapie seit mindestens 1,5 Monaten abgeschlossen ist. Vor der Randomisierung können mit Anti-IL-6-Medikamenten behandelte Patienten in die Studie aufgenommen werden, sofern vor dem erwarteten Datum der Randomisierung in die Studie mindestens 5 Halbwertszeiten des Anti-Interleukin-6 (IL-6)-Medikaments verstrichen sind .

7. Hämatologische Störungen:

   • Neutrophile < 1,5 x 10^9 /L,
   • Blutplättchen < 100 x 10^9 /L,
   • Hämoglobin < 90 g/L.

8. Nierenfunktionsstörung:

   • Kreatinin > 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder glomeruläre Filtrationsrate < 45 ml/min.

9. Beeinträchtigte Leberfunktion:

   • Bilirubin ≥ 1,5 × ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, deren Gesamtbilirubinwerte 50 mmol/L nicht überschreiten sollten),
   • Aspartataminotransferase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT) ≥ 2,5 × ULN (5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen),
   • Alkalische Phosphatase ≥ 5 × ULN
10. Durchführung einer chirurgischen Behandlung weniger als 28 Tage, Strahlentherapie weniger als 14 Tage vor dem erwarteten Datum der Randomisierung in die Studie.
11. Aderhautmelanom oder Melanom der Schleimhäute.
12. Möglichkeit der radikalen Entfernung aller Metastasenherde.
13. Durchführung von 2 oder mehr Linien einer systemischen Antitumortherapie für die Grunderkrankung. (Eine vorherige Therapie mit zielgerichteten Arzneimitteln (Serin/Threonin-Proteinkinase B-raf (BRAF)/Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MEK)-Inhibitoren, c-KIT (CD117)-Inhibitoren) ist als Erstlinientherapie zulässig.)
14. Vorherige Therapie mit Pembrolizumab und anderen Medikamenten gegen den programmierten Zelltod 1 (PD-1)/PD-L1/Programmierten Zelltod 1 Ligand 2 (PD-L2).
15. Das Vorliegen einer anderen onkologischen Pathologie, die innerhalb von 5 Jahren vor Unterzeichnung der ICF fortschreitet oder eine Antitumortherapie (einschließlich Hormontherapie) erfordert, mit Ausnahme von radikal entferntem Zervixkarzinom in situ, radikal entferntem Brustkrebs in situ oder radikal entfernter Basalzelle/Plattenepithelkarzinom Karzinom der Haut.
16. Bedingungen, die die Fähigkeit des Patienten einschränken, die Anforderungen des Protokolls einzuhalten (Demenz, neurologische oder psychiatrische Störungen, Drogen- und Alkoholabhängigkeit usw.).
17. Gleichzeitige Teilnahme an anderen interventionellen klinischen Studien, Teilnahme an anderen klinischen Studien weniger als 30 Tage vor Unterzeichnung des ICF (vorausgesetzt, der Patient hat mindestens eine Verabreichung einer experimentellen Therapie erhalten) sowie vorherige Teilnahme an dieser klinischen Studie (vorausgesetzt, der Patient hat eine solche erhalten). mindestens eine Verabreichung des Arzneimittels RPH-075 erhalten haben).
18. Akute Infektionskrankheiten oder Aktivierung chronischer Infektionskrankheiten weniger als 28 Tage vor dem erwarteten Datum der Randomisierung in die Studie.
19. Aktive Hepatitis B, Hepatitis C, Infektion mit humanen Immundefizienzviren (HIV).
20. Therapie mit Lebendimpfstoffen während des Zeitraums 30 Tage vor dem erwarteten Datum der Randomisierung in die Studie. Bei Patienten, die eine Therapie mit zugelassenen Impfstoffen gegen das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV2) erhalten, sollten die Gebrauchsanweisung und/oder die örtlichen Anforderungen befolgt werden. Die Verwendung des Sputnik-V-Impfstoffs ist akzeptabel, sofern vom Zeitpunkt der Verabreichung der zweiten Komponente des Impfstoffs bis zur ersten Verabreichung des Studienmedikaments mindestens 7 Tage vergangen sind.
21. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung (nicht infektiöser Natur)/Pneumonitis, die den Einsatz einer Steroidtherapie erfordert, aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung (ILD).
22. Unmöglichkeit der intravenösen Verabreichung des Studienmedikaments.
23. Unmöglichkeit eines intravenösen Kontrastmittels.
24. Überempfindlichkeit (Grad 3 oder höher) gegen einen der Bestandteile des Arzneimittels RPH-075/Keytruda®.
25. Überempfindlichkeit gegen monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte.
26. Schwangerschaft oder Stillzeit.
27. Das Vorliegen anderer erheblicher Begleiterkrankungen oder -zustände, die nach begründeter Meinung des Studienarztes die Teilnahme und das Wohlbefinden des Patienten an der Studie beeinträchtigen und/oder die Bewertung der Studienergebnisse verfälschen könnten.