Studio che confronta la farmacocinetica, la sicurezza e l'efficacia di RPH-075 e Keytruda® in pazienti con neoplasie maligne

Criterio di inclusione:

1. Un modulo di consenso informato (ICF) volontariamente firmato e datato del paziente.
2. Melanoma cutaneo verificato istologicamente (ci sono risultati documentati di studi rilevanti, in assenza di risultati di studi precedenti, la verifica verrà eseguita nel laboratorio centrale) (i pazienti con melanoma uveale o melanoma delle mucose non sono inclusi nello studio); carcinoma polmonare squamoso non a piccole cellule con livello di espressione del ligando di morte programmata 1 (PD-L1) ≥ 1% delle cellule tumorali; carcinoma a cellule squamose della testa e del collo con livello di espressione TPS (Tumor Proportion Score) PD-L1 ≥ 50%.

3. Le seguenti popolazioni di pazienti:

   • con melanoma cutaneo:

     • di nuova diagnosi, non trattati in precedenza, non resecabili (stadio III) o metastatici (stadio IV) (il farmaco verrà utilizzato come terapia di 1a linea);
     • non resecabile o metastatico, con progressione durante o dopo terapia antitumorale sistemica di 1a linea (il farmaco verrà utilizzato come terapia di 2a linea);
     • con progressione dopo terapia neoadiuvante/adiuvante precedentemente eseguita, a condizione che la terapia sia stata completata in un tempo superiore a 5 emivite del farmaco utilizzato, prima della randomizzazione (il farmaco sarà utilizzato come terapia in 1 linea);

   • con carcinoma polmonare squamoso non a piccole cellule:

     • non resecabile (stadio III) o metastatico (stadio IV) di nuova identificazione con livello di espressione di PD-L1 ≥ 1%, con intolleranza alla chemioterapia di prima linea (il farmaco sarà utilizzato come terapia di prima linea);
     • non resecabile (stadio III) o metastatico (stadio IV) con livello di espressione di PD-L1 ≥ 1%, con progressione rispetto alla terapia antitumorale di 1a linea (il farmaco sarà utilizzato come terapia di 2a linea);
   • carcinoma a cellule squamose della testa e del collo: • non resecabile (stadio III) o metastatico (stadio IV) con livello di espressione di PD-L1 TPS ≥ 50% con progressione durante o dopo chemioterapia contenente platino di 1a linea (il farmaco sarà utilizzato come terapia di 2a linea).
4. Il punteggio dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) è 0-2.
5. La presenza di focolai tumorali di controllo misurabili (almeno 1 focus), secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1, confermata dalla conclusione del Comitato centrale indipendente di valutazione della risposta in cieco.
6. Assenza o risoluzione di effetti tossici di terapia precedente o conseguenze negative di interventi chirurgici fino al grado ≤ 2 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, ad eccezione degli eventi avversi cronici/irreversibili che non influenzano i parametri di sicurezza del la terapia studiata (ad esempio, l'alopecia).
7. L'aspettativa di vita è di almeno 12 settimane dalla data di randomizzazione (secondo la valutazione del Ricercatore).
8. Peso corporeo: da 50 a 100 kg.
9. Consenso delle partecipanti donne in grado di partorire, definito come tutte le donne con la capacità fisiologica di concepire (ad eccezione delle donne con la cessazione definitiva delle mestruazioni, che dovrebbero essere determinate retrospettivamente dopo 12 mesi di amenorrea naturale, cioè amenorrea con uno stato clinico appropriato , ad esempio, un'età adeguata), ad utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci, a partire dal momento della firma del modulo di consenso informato e durante tutto lo studio (per almeno 28 giorni dopo l'ultima infusione di pembrolizumab) nonché la presenza di un risultato negativo del test di gravidanza (test della gonadotropina corionica). Consenso dei partecipanti maschi sessualmente attivi ad uno studio clinico all'uso di metodi contraccettivi altamente efficaci, a partire dal momento della firma del modulo di consenso informato e durante tutto lo studio (per almeno 28 giorni dopo l'ultima infusione di pembrolizumab).

Criteri di esclusione:

1. Gravi malattie concomitanti, con complicanze pericolose per la vita, a sviluppo acuto della malattia di base (incluso versamento pleurico, pericardico o peritoneale massiccio che richiede aspirazione, che richiede intervento, linfangite polmonare).
2. Metastasi nel sistema nervoso centrale, in progressione o accompagnate da sintomi clinici (ad esempio, edema cerebrale, compressione del midollo spinale) o che richiedono l'uso di glucocorticosteroidi (GCS) e/o anticonvulsivanti nelle dosi specificate nel criterio n. 6; I pazienti con metastasi cerebrali possono essere inclusi nello studio se ricevono una terapia adeguata (chirurgia o radioterapia) e sono stabilizzati mediante studi di imaging per almeno 4 settimane prima della data prevista di randomizzazione nello studio.

3. Patologie concomitanti in corso al momento dell'esame di screening e che aumentano il rischio per il paziente di sviluppare eventi avversi durante l'utilizzo della terapia in studio:

   • angina da sforzo stabile di classe funzionale III-IV, angina instabile o storia di infarto miocardico sofferto meno di 1 mese prima della data prevista di randomizzazione nello studio;
   • disturbi del ritmo clinicamente significativi (i pazienti con fibrillazione atriale asintomatica possono essere inclusi nello studio a condizione che il ritmo ventricolare sia controllato);
   • insufficienza cardiaca cronica delle classi III-IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA);
   • ipertensione arteriosa non controllata (pressione arteriosa sistolica superiore a 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica superiore a 90 mmHg durante la terapia antipertensiva);
   • grave insufficienza respiratoria;
   • qualsiasi altra malattia o condizione concomitante che aumenta significativamente il rischio di sviluppare eventi avversi (EA) durante lo studio, a giudizio dello sperimentatore.
4. Malattie autoimmuni sistemiche in fase attiva (tra cui, ma non limitate a: lupus eritematoso sistemico (LES), morbo di Crohn, colite ulcerosa (CU), sclerodermia sistemica, miopatia infiammatoria, forme miste di malattie del tessuto connettivo, sindrome da sovrapposizione, ecc.) , richiedendo una terapia sistemica per 2 anni prima della data prevista di randomizzazione nello studio.
5. Disturbi endocrini che non possono essere compensati dalla terapia ormonale sostitutiva regolare o da altra terapia standard a dose costante per 28 giorni prima della data prevista di randomizzazione nello studio.
6. La necessità di terapia con GCS e qualsiasi altro farmaco che abbia un effetto immunosoppressore (a una dose equivalente all'uso quotidiano di prednisolone ad una dose > 10 mg); è consentito l'uso di farmaci inalatori/ topici GCS; i pazienti che ricevono una terapia con inibitori della Janus chinasi (JAK) per l'infezione da coronavirus possono essere inclusi nello studio a condizione che la terapia con inibitori della JAK sia stata completata da almeno 1,5 mesi. Prima della randomizzazione, i pazienti trattati con farmaci anti-IL-6 possono essere inclusi nello studio, a condizione che siano trascorse almeno 5 emivite del farmaco anti-Interleuchina 6 (IL-6) prima della data prevista di randomizzazione nello studio. .

7. Disturbi ematologici:

   • neutrofili < 1,5 x 10^9 /L,
   • piastrine < 100 x 10^9 /L,
   • emoglobina < 90 g/l.

8. Disfunzione renale:

   • creatinina > 1,5 × limite superiore della norma (ULN) o velocità di filtrazione glomerulare < 45 ml/min.

9. Funzionalità epatica compromessa:

   • bilirubina ≥ 1,5 × ULN (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, i cui valori di bilirubina totale non devono superare 50 mmol/L),
   • Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≥ 2,5 × ULN (5 × ULN per i pazienti con metastasi epatiche),
   • Fosfatasi alcalina ≥ 5 × ULN
10. Condurre il trattamento chirurgico meno di 28 giorni, radioterapia meno di 14 giorni prima della data prevista di randomizzazione nello studio.
11. Melanoma uveale o melanoma delle mucose.
12. Possibilità di rimozione radicale di tutti i focolai metastatici.
13. Condurre 2 o più linee di terapia antitumorale sistemica per la malattia di base. (La terapia precedente con farmaci mirati (inibitori della serina/treonina-proteina chinasi B-raf (BRAF)/della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MEK), inibitori del c-KIT (CD117)) è consentita come terapia di prima linea)
14. Terapia precedente con pembrolizumab e altri farmaci anti-Programmed Cell Death 1 Ligand 2 (PD-L2)/PD-L1/Programmed Cell Death 1 Ligand 2.
15. La presenza di un'altra patologia oncologica in progressione o che richieda terapia antitumorale (anche ormonale) entro 5 anni prima della firma dell'ICF, ad eccezione del carcinoma della cervice in situ rimosso radicalmente, del cancro della mammella in situ rimosso radicalmente o delle cellule basali/squamose radicalmente rimosse carcinoma della pelle.
16. Condizioni che limitano la capacità del paziente di rispettare i requisiti del protocollo (demenza, disturbi neurologici o psichiatrici, dipendenza da droghe e alcol, ecc.).
17. Partecipazione concomitante ad altri studi clinici interventistici, partecipazione ad altri studi clinici meno di 30 giorni prima della firma dell'ICF (a condizione che il paziente abbia ricevuto almeno una somministrazione di terapia sperimentale), nonché precedente partecipazione a questo studio clinico (a condizione che il paziente abbia ricevuto almeno una somministrazione del farmaco RPH-075).
18. Malattie infettive acute o attivazione di malattie infettive croniche meno di 28 giorni prima della data prevista di randomizzazione nello studio.
19. Infezione attiva da epatite B, epatite C, virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
20. Terapia con vaccini vivi durante il periodo 30 giorni prima della data prevista di randomizzazione nello studio. Per i pazienti che ricevono una terapia con vaccini approvati contro il coronavirus 2 correlato alla sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV2), devono essere seguite le istruzioni per l’uso e/o i requisiti locali. L'uso del vaccino Sputnik V è accettabile a condizione che siano trascorsi almeno 7 giorni dal momento della somministrazione del secondo componente del vaccino alla prima somministrazione del farmaco in studio).
21. Anamnesi di malattia polmonare interstiziale (di natura non infettiva)/polmonite che richiede l'uso di terapia steroidea, polmonite in atto/malattia polmonare interstiziale (ILD).
22. Impossibilità di somministrazione endovenosa del farmaco in studio.
23. Impossibilità del contrasto endovenoso.
24. Ipersensibilità (grado 3 o più) a uno qualsiasi dei componenti del farmaco RPH-075/Keytruda®.
25. Anamnesi di ipersensibilità ai farmaci anticorpali monoclonali.
26. Gravidanza o allattamento.
27. La presenza di altre malattie o condizioni concomitanti significative che potrebbero, secondo il ragionevole parere del medico dello studio, influenzare negativamente la partecipazione e il benessere del paziente allo studio e/o distorcere la valutazione dei risultati dello studio.